SERMs (selektive E(Ö)strogenrezeptormodulatoren)
SERMs sind Arzneistoffe, die entweder agonistisch oder antagonistisch auf Östrogenrezeptoren einwirken können. Die bekanntesten Vertreter dieser selektiven Östrogenrezeptor-Modulatoren sind Tamoxifen, Toremifen, Raloxifen, Bazedoxifen, Ospemifen und Clomifen (Abb. 1).1
Was ist die Besonderheit von SERMs?
Das Besondere an SERMs ist ihre spezifische Wirkung in bestimmten Zielgeweben, Zielzellen oder sogar Zielgenen.1
Der natürliche Wirkungsmechanismus von Östrogenen zur Regulation der Zielgenexpression läuft wie folgt ab: Östrogene wirken in den Zielgeweben durch intrazelluläre Östrogenrezeptoren. Im inaktiven Zustand sind diese im Zytoplasma von Zellen lokalisiert und an sogenannte Hitzeschockproteine wie HSP90 gebunden.1 Binden Östrogene an den Östrogenrezeptor, wird das Hitzeschockprotein freigesetzt. In einem nächsten Schritt findet eine Translokation des Hormon-Rezeptorkomplexes in den Zellkern statt. Dort können die Hormon-Rezeptorkomplexe in Form von Dimeren an sogenannte „estrogen-responsive elements“ der DNA binden. Durch die Rekrutierung weiterer Koaktivatoren oder Korepressoren kann dann die Genexpression von Zielgenen aktiviert oder gehemmt werden.1
Die Bindung von SERMs an Östrogenrezeptoren kann Transformationsänderungen induzieren, welche wiederum die Affinität zu Koaktivatoren oder Korepressoren beeinflussen können. Die Qualität und Quantität der koregulatorischen Proteine in der Zelle sind somit ausschlaggebend für eine agonistische oder antagonistische Wirkung des Östrogenrezeptors auf die Zielgenexpression. Durch diesen Mechanismus können SERMs die Genexpression regulieren. Zudem können zellspezifische Signalwege die Aktivität der Östrogenrezeptoren mittels Phosphorylierung beeinflussen.1
Bei welchen Indikationen werden SERMs angewendet?
Tamoxifen verfügt über eine antiöstrogene Wirkweise im Brustgewebe und wird zur Therapie östrogenabhängiger Mammakarzinome eingesetzt. Zudem konnte ein vermindertes Osteoporoserisiko bei postmenopausalen Frauen nachgewiesen werden. Da Tamoxifen jedoch eine östrogene Wirkung auf das Endometrium ausübt, wurde ein vermehrtes Risiko für Endometriumhyperplasien und -karzinome beobachtet.1
Toremifen verfügt ebenfalls über eine antiöstrogene Wirkung im Brustgewebe und wird bei metastasierendem Brustkrebs eingesetzt.1
Raloxifen hat bei postmenopausalen Frauen einen osteoprotektiven Effekt und kann das Risiko für Osteoporose reduzieren. Zudem wirkt es antiöstrogen im Brustgewebe und konnte in klinischen Studien das Brustkrebsrisiko verringern.2 Raloxifen hat keinen Einfluss auf das Endometrium. Jedoch ist auch eine Raloxifenbehandlung mit Nebenwirkungen verbunden. So kann es die (psycho-)vegetativen Symptome des klimakterischen Symptoms sowie Beinvenenthrombosen und Lungenembolien auslösen.1 Basierend auf klinischen Studien kann eine Raloxifenbehandlung auch mit einem erhöhten Risiko für kardiovaskuläre Erkrankungen einhergehen, was mit der gerinnungsfördernden Wirkung zusammenhängen kann.2
Bazedoxifen ist – ähnlich wie Raloxifen – osteoprotektiv, wirkt zusätzlich aber als Östrogenantagonist am Endometrium. Es wird zur Endometriumprotektion in Kombination mit konjugierten Östrogenen eingesetzt.3
Clomifen bindet mit großer Stabilität an Östrogenrezeptoren, was zum Abbau der Rezeptoren und zu verminderter Rezeptorkonzentration führen kann. Dieser Mechanismus kann die negative Rückkopplung auf die Gonadotropinausschüttung, welche die Hormonsynthese aktiviert, unterdrücken. Die vermehrte Hormonsynthese kann die Ovulation induzieren und somit die Fruchtbarkeit der Frau erhöhen. Jedoch besteht durch die Behandlung ein Risiko für Mehrlingsschwangerschaften und Ovarialzysten. Zudem wirkt Clomifen antiöstrogen auf das Endometrium und die Bildung des Zervikalmucus ein.1
Ospemifen ist als selektiver Östrogenrezeptormodulator vor allem im Hinblick auf die orale Behandlung der vulvovaginalen Atrophie postmenopausaler Frauen geprüft.4
Aktories, K., Flockerzi, V., Förstermann, U., Hofmann, FB. (2022). Allgemeine und spezielle Pharmakologie und Toxikologie. Elsevier GmbH, Urban & Fischer Verlag,13. Auflage.
An, K. C. (2016, Aug). Selective Estrogen Receptor Modulators. Asian Spine J. 10 (4), pp. 787-91.
Umland, EM., Karel, L., Santoro, N. (2016). Bazedoxifene and Conjugated Equine Estrogen: A Combination Product for the Management of Vasomotor Symptoms and Osteoporosis Prevention Associated with Menopause. Pharmacotherapy. 36(5):548-61.
Shin, J., Kim, S., Lee, J., & Suh, C. (2017, Aug). Ospemifene: A Novel Option for the Treatment of Vulvovaginal Atrophy. J Menopausal Med, 23(2), pp. 79-84.
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