Darreichungsformen einer Testosterontherapie

Transdermale Applikationsformen bei Testosteronmangel

Gele, Cremes und Lösungen zur Testosteronbehandlung

Transdermale Testosterongele werden einmal täglich auf die Haut aufgetragen, sie sind unsichtbar und haben eine gute Hautverträglichkeit. Nach der Gelanwendung treten kaum gravierende Reaktionen an den Applikationsstellen auf.^2,3,4,5 Zwischen Präparaten verschiedener Hersteller können sich jedoch (relativ geringe) Unterschiede ergeben, da Art und Menge der sonstigen Bestandteile variieren, die auch Auswirkungen auf die Beschaffenheit wie Konsistenz oder Geruch haben.^1,5

Nach dem Auftragen des Gels wird das Testosteron durch die Haut in den Blutstrom resorbiert.³ Die empfohlene Geldosis variiert zwischen den verschiedenen Präparaten. Je nach verordneter Dosis und Formulierung sollen zwischen 2,5 g und 10 g Gel einmal täglich immer etwa zur gleichen Zeit, vorzugsweise morgens, aufgetragen werden. Die Vergleichbarkeit der Testosteronspiegel nach Anwendung von Testosterongelen ergab Hinweise auf mögliche Unterschiede für Gele mit 1 % Testosteron, mit vergleichsweise höheren Gesamttestosteron-Konzentrationen bei gleicher Gelmenge.^1,6,7 Dies kann Auswirkungen auf die Behandlungssicherheit bei Anwendung der Maximaldosierung haben.⁸ Umso mehr darf bei Präparaten mit abweichender Testosteronkonzentration nicht von gleicher Bioverfügbarkeit und damit einer therapeutischen Vergleichbarkeit ausgegangen werden.^9,10 Gelformulierungen erlauben eine flexible Dosierung, die tägliche Dosis sollte vom Arzt je nach Ansprechen auf die Behandlung unter Berücksichtigung klinischer und labordiagnostischer Kriterien individuell angepasst werden. Idealerweise sollten Testosteronkonzentrationen im mittleren Normbereich während des gesamten 24-stündigen Anwendungsintervalls resultieren.^5,11

Die Gele sollten auf saubere, trockene, gesunde Haut aufgetragen werden: je nach Formulierung gewöhnlich an den Oberarmen, der Innenseite der Oberschenkel, den Schultern oder der Bauchregion, in der Regel unter Aussparung des Genitalbereichs. Auch hier sind Unterschiede zwischen Präparaten verschiedener Hersteller zu beachten.⁵

Es ist dafür Sorge zu tragen, dass eine Haut-zu-Haut-Übertragung von Testosteron auf andere Personen, insbesondere Frauen und Kinder, vermieden wird.^5,11,12Bei Exposition gegenüber den Gelen können bei Frauen, Kindern und Föten virilisierende Wirkungen auftreten.^5,12 Nach dem Auftragen wird sofortiges sorgfältiges Händewaschen mit Wasser und Seife empfohlen, und die Patienten sollten das Applikationsareal nach dem Trocknen mit Kleidung abdecken, um die Wahrscheinlichkeit einer Übertragung zu reduzieren.

Transdermale Pflaster zur Testosteronbehandlung

Transdermale Pflastersysteme zur Behandlung eines Testosteronmangels werden derzeit in Deutschland nicht vertrieben. Testosteronpflaster ermöglichen die langsame Resorption von Testosteron in den Kreislauf, die Verwendung von Testosteronderivaten ist nicht notwendig.^13,14,2,3,4 Diese Systeme ergeben physiologische Gesamttestosteron-Spiegel, die den bei gesunden jungen Männern beobachteten zirkadianen Rhythmus nachahmen, und vermeiden die Schwankungen, wie sie bei Testosteroninjektionen auftreten. Allerdings können Männer diese transdermalen Testosterondosiersysteme als kosmetisch inakzeptabel oder irritierend empfinden oder den Eindruck haben, dass sie schlecht haften.

Mit nicht skrotalen transdermalen Testosteronsystemen können einige der Schwierigkeiten vermieden werden, die mit den skrotalen Pflastern verbunden sind, sie verursachen jedoch häufig lokale Hautreaktionen. In klinischen Studien haben bis zu 60 % der Männer über das Auftreten von vorübergehenden leichten bis mittelschweren Erythemen und Juckreiz an der Applikationsstelle berichtet; weitere, weniger häufige Effekte sind z. B. allergische Kontaktdermatitis, chronische Hautreizung und verbrennungsähnliche Blasenbildung.^13,2,3 Man nimmt an, dass im klinischen Alltag die meisten der Patienten mit Hautreizungen die Anwendung abbrechen.³

Orale Formulierungen zur Therapie eines Testosteronmangels

Als orale oder sublinguale Darreichungsformen sind international mehrere 17-α-alkylierte Testosteronderivate (z. B. Methyltestosteron, Fluoxymesteron) erhältlich, die jedoch nicht mehr für den klinischen Gebrauch empfohlen werden.^13,14,3,15 Obwohl diese Wirkstoffe in der Leber langsamer metabolisiert werden als Testosteron, müssen sie mehrfach täglich eingenommen werden, ihre androgene Potenz ist schwach oder unbeständig, und eine Kontrolle der Plasmaspiegel ist nicht möglich, weil man mit den meisten Assays alkylierte Androgene nicht nachweisen kann. Darüber hinaus sind alkylierte Androgene potenziell hepatotoxisch und können, aufgrund ihrer Applikationsform und ihres Stoffwechsels, die Plasmaspiegel von Low-Density-Lipoprotein(LDL)-Cholesterin erhöhen und die von High-Density-Lipoprotein(HDL)-Cholesterin sehr stark absenken.¹³

Ein weiteres orales Androgen, das Testosteron-Undecanoat, ist Testosteron, das in Position 17β mit einer langen aliphatischen Seitenkette (Undecansäure) verestert, in Öl gelöst und in Weichgelatinekapseln verpackt wird. Die orale Anwendung von Testosteron-Undecanoat bei Männern mit Testosteron-Mangel führt zu variablen, insgesamt eher niedrigen Gesamttestosteron-Konzentrationen; innerhalb von 12 Stunden werden in der Regel die Ausgangswerte wieder erreicht.²³ In einer neueren Pharmakokinetik-Studie²³ werden Dosierungen von 2 × 200 mg Testosteron-Undecanoat täglich oral empfohlen, um bei Testosteron-Mangel mittlere Gesamttestosteron-Konzentrationen im unteren bis mittleren Normbereich zu erzielen. Unzuverlässige Effekte auf den Gesamttestosteron-Spiegel, eine hohe Einnahmefrequenz und gelegentliche gastrointestinale Nebenwirkungen schränken den klinischen Nutzen dieser Zubereitung ein.^13,3

Bukkale und sublinguale Formulierungen bei Testosteronmangel

In Deutschland derzeit nicht erhältliche bukkale bioadhäsive Tabletten werden zweimal täglich verabreicht, um Testosteronplasmaspiegel im Normbereich zu erreichen. Bei dieser Darreichungsform wird der hepatische First-Pass-Metabolismus umgangen.^13,14,3 Die wichtigsten unerwünschten Ereignisse stellen Beschwerden am Zahnfleisch und, in geringerem Ausmaß, Geschmacksveränderungen dar.¹¹ Bei manchen Patienten kann die Akzeptanz ein Problem sein.¹⁴

Die sublinguale Gabe von Testosteron mit einem Hydroxypropyl-β-Cyclodextrin-Träger erhöht die Löslichkeit und die Resorption des Testosterons, ohne dass die Trägersubstanz selbst resorbiert wird. Es wird als 2,5 mg oder 5 mg Tablette dreimal täglich verabreicht, rasch sublingual resorbiert und schnell verstoffwechselt, ohne anhaltend erhöhte Spiegel von DHT oder Östrogen zu generieren.^13,3,4

Intramuskuläre Injektionen zur Behandlung eines Testosteronmangels

Intramuskuläre Depot-Injektionen mit Testosteron-Estern (z. B. Testosteron-Enantat und Testosteron-Undecanoat) in öliger Suspension sind in der Ersatztherapie auch in Deutschland weit verbreitet.^17,3,4,16 Die Veresterung des Testosterons erhöht seine Löslichkeit und verlangsamt seine Freisetzung in den Kreislauf.

In der für Erwachsene in Deutschland üblichen Dosierung von 250 mg²⁴ kann Testosteron-Enantat alle 2 bis 3 Wochen injiziert werden. Bei dieser Formulierung tendiert der Gesamttestosteron-Spiegel für mehrere Tage nach der Injektion zu hohen oder supraphysiologischen Werten und niedrigen oder subnormalen Werten gegen Ende des Dosierungszeitraums.^3,11,18 Die hohe Variabilität des Testosteronspiegels kann zu Schwankungen der Libido und der Stimmungslage führen (100) und den Patienten für Akne, Polyzythämie und Gynäkomastie prädisponieren.¹⁹

In Deutschland und weiteren Ländern können lang wirkende Injektionen mit Testosteron-Undecanoat in Öl verwendet werden. Bei der Applikation in einer Dosierung von 1.000 mg (entsprechend 632 mg Testosteron) in 4 ml Rizinusöl alle 10–14 Wochen werden bei der Mehrzahl der Männer Gesamttestosteron-Spiegel innerhalb des Normbereichs aufrechterhalten.^17,3,16 Diese Formulierung hat gegenüber herkömmlichen parenteralen Testosteron-Estern Vorteile, etwa die wesentlich längeren Intervalle zwischen den Injektionen und die signifikant weniger häufigen supraphysiologischen Testosteronplasmaspiegel. Allerdings muss ein großes Volumen (4 ml) intramuskulär injiziert werden.

Implantate bei Testosteronmangel

International sind Pellet-Implantate mit Testosteron erhältlich.^14,3 Die Pellets werden unter sterilen Bedingungen gewöhnlich am Unterleib unter die Bauchdecke implantiert und führen über 4–6 Monate zu stabilen physiologischen Testosteronspiegeln. Die Testosteronresorption aus den subdermalen Pellets erfolgt über eine gleichmäßige Erosion der Pelletoberfläche, wodurch das Testosteron entsprechend seiner Löslichkeit in die extrazelluläre Flüssigkeit austritt. Wie bei anderen Depotformulierungen von Testosteron weisen auch die Testosteronimplantate eine geringere und vorübergehend beschleunigte initiale Freisetzung auf, die jedoch günstiger ist als bei anderen injizierbaren Testosteron-Estern.¹³

Nachteilig ist, dass sich Pellets infizieren und auch spontan abgestoßen werden können, wenngleich die Häufigkeit gering ist.^3,11,21 Insgesamt ist der Kenntnisstand zur optimalen Dosierung und Applikationsfrequenz begrenzt, Langzeiterfahrungen sind kaum dokumentiert.²²