HRT und Brustkrebsrisiko

Brustkrebsrisiko bei Anwendung einer Hormontherapie

Nach Geschlecht und Alter sind genetische und hormonelle Faktoren von erheblichem Einfluss auf das Brustkrebsrisiko. Das körpereigene Estradiol in der Postmenopause ist als Risikofaktor für Brustkrebs etabliert³, während keine Beziehung zwischen den sehr geringen postmenopausalen Blutspiegeln an endogenem Progesteron (0,015–0,105 ng/ml, Medianwert 0,04 ng/ml) und dem Brustkrebsrisiko festgestellt wurde⁴. Bei prämenopausalen Frauen scheinen die Blutspiegel an endogenem Progesteron sogar in umgekehrter Beziehung zum Brustkrebsrisiko zu stehen^5,6.

Für die Hormontherapie nach der Menopause deuten die Befunde der WHI-Studie^7,8 und epidemiologischer Untersuchungen^9,10,11,12 darauf hin, dass Östrogen-Gestagen-Kombinationen mit einer stärkeren Erhöhung des Brustkrebsrisikos einhergehen im Vergleich zur alleinigen Östrogenanwendung^{13,14,15,16,17,18}. Im Vergleich mit anderen exogenen und endogenen Faktoren ist jedoch die Risikosteigerung durch eine HRT minimal (Abb. 1)¹⁹. Das in der WHI-Studie beobachtete Risiko für Brustkrebs lag bei Frauen (Durchschnittsalter 63 Jahre), die randomisiert konjugierte Stutenöstrogene (CEE) und Medroxyprogesteronacetat (MPA) erhielten, bei weniger als einer zusätzlichen Brustkrebserkrankung pro 1.000 Anwenderinnen²⁰. Dieses Risiko ist kaum höher als es für Frauen beobachtet wurde, die täglich ein Glas Wein zu sich nehmen und sogar geringer als bei Frauen, die zwei Gläser Wein täglich trinken. Es ist außerdem ähnlich dem Risiko, das bei Übergewicht, geringer körperlicher Aktivität und anderen Medikamenten beschrieben wird²¹.

Ein erhöhtes Brustkrebsrisiko entwickelt sich im Laufe einer längerfristigen Therapie nach einigen Jahren und bildet sich offenbar nach Therapieende über die Zeit wieder zurück oder stagniert^{9,11,20,22,47}. Neuere Analysen der Kohortenstudie E3N zeigten allerdings im Gegensatz dazu ein länger anhaltendes erhöhtes Risiko bei einer Langzeitanwendung von über 5 Jahren und dem Einsatz von synthetischen Gestagenen²³.

Abbildung 1: Brustkrebsrisiko. Einfluss verschiedener Faktoren auf das relative Risiko, an Brustkrebs zu erkranken (modifiziert nach Lobo 2017¹⁹). CEE = konjugierte Stutenöstrogene; MPA = Medroxyprogesteronacetat.

Östrogen-Monotherapie

Eine Reihe von Studienergebnissen legt nahe, dass die Anwendung von Östrogenen alleine im Vergleich zur Anwendung von Östrogen-Gestagen-Kombinationen mit keinem oder sogar einem geringeren Risiko an Brustkrebs-Diagnosen verbunden ist^16,17,18,24. Dies ergibt sich insbesondere aus der WHI-Studie, wo sich zwar für die Kombination von CEE und MPA mit zunehmender Anwendungsdauer ein erhöhtes Brustkrebsrisiko zeigte, unter Östrogen-Monotherapie jedoch über einen Zeitraum von 7,2 Jahren 7 weniger Brustkrebsfälle pro 10.000 Frauenjahren auffielen als unter Placebo (HR 0,79; 95%-KI 0,61–1,02)^7,8,20,25. Keinen Unterschied scheint es hierbei zu machen, ob konjugierte Stutenöstrogene oder Estradiol verwendet werden²⁶.

Allerdings liegen keine randomisiert kontrollierten Studien vor, die aufgrund des Designs oder der nötigen Power Rückschlüsse auf eine Langzeittherapie mit einer Östrogen-Monotherapie im Hinblick auf das Brustkrebsrisiko zulassen. Eine kleine, randomisierte, nicht verblindete Studie konnte kein erhöhtes Brustkrebsrisiko bei einer HRT-Anwendung bis zu 10 Jahre und auch nicht im Rahmen des Follow-ups nach 16 Jahren beobachten. Dies war allerdings nicht das vorrangige Untersuchungsziel²⁷. Die Ergebnisse von lang andauernden Beobachtungsstudien zeigen sich unterschiedlich: einige Beobachtungsstudien und Metaanalysen legten ein erhöhtes Brustkrebsrisiko bei mehr als 5 Jahre Östrogenanwendung dar^9,28, andere nicht^{29,30,31,32,33,34}.

Östrogen-Gestagen-Kombinationstherapie und die Wahl des Gestagens

In der WHI-Studie wurde ein erhöhtes Risiko für Brustkrebs mit neun zusätzlichen Fällen pro 10.000 Frauenjahren (HR 1,24, 95%-KI 1,01–1,53) in einem Behandlungszeitraum von 5,6 Jahren festgestellt²⁰. Ob die Ergebnisse einer kontinuierlich-kombinierten Hormontherapie mit konjugierten Stutenöstrogenen und MPA auf alle HRT-Regimes mit anderen Dosierungen und Wirkstoffen übertragen werden kann, ist fraglich³⁵. Einige Studien haben zum Beispiel gezeigt, dass das Risiko bei einer kontinuierlichen Therapie höher als bei einer sequentiellen Verwendung ist^18,24. Andere Untersuchungen haben jedoch keinen Unterschied in den beiden Anwendungsregimen gefunden¹⁷.

Bei einer Östrogen-Gestagen-Kombinationstherapie scheint es bezüglich des Brustkrebsrisikos sehr auf die Verwendung des entsprechenden Gestagens anzukommen: laut epidemiologischen Daten sind synthetische Gestagene mit einem höheren Risiko für Brustkrebs verbunden als mikronisiertes Progesteron^18,23,36. Murkes et al. 2011³⁷ und Murkes et al. 2012³⁸ zeigten eine höhere Proliferation der Brustzellen bei der Verwendung von oral verabreichten konjugierten Stutenöstrogenen in Kombination mit MPA als bei der Verwendung von transdermalem Estradiol mit oralem mikronisiertem Progesteron.

In einer französischen Kohortenstudie³⁹, die den Einfluss einer Langzeitanwendung einer Hormonersatztherapie auf die Brustkrebsinzidenz untersuchte, wurde keine Erhöhung des Brustkrebsrisikos durch die Hormonsubstitution festgestellt. Dies galt auch für eine langfristige Anwendung über 10 Jahre hinaus. Im Gegensatz zu den Vereinigten Staaten spielen in Frankreich jedoch konjugierte Östrogene und MPA keine nennenswerte Rolle in der Hormonersatztherapie. Vielmehr dominieren dort Kombinationen aus transdermalem Estradiol und Progesteron-ähnlichen Gestagenen oder mikronisiertem Progesteron. In der vorliegenden monozentrischen Studie dominierte transdermales Estradiol-Gel (83 % der Anwenderinnen) und als Gestagen orales mikronisiertes Progesteron (58 % der Anwenderinnen). In der gesamten Kohorte, die 1.739 Frauen einschloss, entwickelten 105 Frauen einen Brustkrebs während der Beobachtungszeit, die im Mittel 8,9 Jahre betrug. Dies entsprach einer Inzidenz von 37 Brustkrebsfällen pro 10.000 Frauen und Jahr. Die Zahl der anhand des französischen Krebsregisters erwarteten Brustkrebsfälle bei der Kohortengröße betrug dagegen 66. Nach Adjustierung der Daten, u. a. hinsichtlich Lebensalter und Alter bei Menopauseneintritt, betrug das relative Risiko (RR) unter einer Hormonsubstitution einen Brustkrebs zu entwickeln, 0,98 (95%-KI 0,65–1,5).

Bedeutsamer sind die Ergebnisse der französischen E3N-EPIC-Kohortenstudie⁴⁰. In dieser Studie mit insgesamt fast 100.000 Frauen ergab sich eine signifikante Erhöhung des Brustkrebsrisikos nur für die (zusammengefasste) Gruppe der Frauen, die orale oder transdermale Östrogene gemeinsam mit synthetischen Gestagenen (Substanzen mit Progesteron-ähnlicher Wirkung, aber abgewandelter Molekülstruktur) anwendeten (RR 1,69). Andererseits war das Brustkrebsrisiko für Anwenderinnen von Östrogenen in Kombination mit Progesteron (RR 1,0) nicht erhöht, wenngleich sich ein Trend zu einem (nicht signifikanten) Risikoanstieg mit zunehmender Anwendungsdauer zeigte.

Eine aktuellere E3N-Analyse, die sich speziell mit dem Brustkrebsrisiko nach Beendigung einer HRT befasst, bestätigt dabei Unterschiede je nach Art des für die HRT verwendeten Gestagens, wobei in dieser Untersuchung die HRT mit Progesteron und Dydrogesteron zusammengefasst und der HRT mit anderen Gestagenen beziehungsweise der alleinigen Östrogenanwendung gegenübergestellt wurde²³. Hinsichtlich des Untersuchungsziels wurde bestätigt, dass Unterschiede zwischen einer HRT mit Progesteron/Dydrogesteron im Vergleich zu einer HRT mit anderen Gestagenen bestehen. Während für eine HRT mit anderen Gestagenen ein erhöhtes Brustkrebsrisiko auch für Jahre nach Behandlungsende weiterbestand, war eine HRT mit Progesteron/Dydrogesteron nicht mit einem erhöhten Brustkrebsrisiko nach Behandlungsende verbunden. Analog zu dem oben genannten Zeittrend in der Analyse von 2008 fiel eine Risikoerhöhung nach Anwendung einer HRT mit Progesteron/Dydrogesteron über einen Zeitraum > 5 Jahre auf, die jedoch im Ausmaß geringer war im Vergleich zu einer HRT mit anderen Gestagenen.

In einer französischen Fall-Kontroll-Studie (CECILE)⁴¹ mit 1.555 postmenopausalen Frauen, davon 739 Brustkrebspatientinnen (invasives oder in situ Karzinom) und 816 Kontrollen, fand sich in allen durchgeführten Analysen keine Erhöhung des Brustkrebsrisikos für Östrogene plus mikronisiertes Progesteron (OR 0,80, 95%-KI 0,44–1,43), während eine Risikosteigerung unter der Anwendung von Kombinationen aus Östrogenen und synthetischen Gestagenen bestätigt wurde (OR 1,72; 95%-KI 1,11–2,65) (Abb. 2). Eine Risikoerhöhung bei kombinierter HRT mit synthetischen Gestagenen wurde allerdings erst nach längerer Anwendung beobachtet: ≤ 4 Jahre OR 1,02; 95%-KI 0,4–2,58; ≥ 4 Jahre OR 1,92; 95%-KI 1,13–3,27.

Abbildung 2: Darstellung des Brustkrebsrisikos (Odds Ratio mit Grenzen des 95%-KI) bei verschiedenen Therapieregimen und unterschiedlichen Gestagenen (modifiziert nach Cordina-Duverger et al. 2013⁴¹).

Applikationsform

Die Applikationsroute des Östrogens scheint das Brustkrebsrisiko nicht wesentlich zu beeinflussen^13,32,34. Vorteilhaft zeigt sich die transdermale Anwendung von Östrogenen im Vergleich zur oralen vielmehr in Bezug auf das arterielle^42,43,44 und venöse Thromboserisiko^45,46.

Anwendung einer HRT bei Patientinnen mit Brustkrebs

Frauen mit überstandenem Brustkrebs sollten generell keine systemische Hormontherapie anwenden. Auch die lokale Hormontherapie stellt eine Kontraindikation dar. Laut den Empfehlungen der Nordamerikanischen Menopausegesellschaft und den Empfehlungen deutscher Fachgesellschaften kann allerdings nach Rücksprache mit einem Onkologen und wenn keine der nicht hormonellen Therapien anschlägt, eine vaginale Behandlung mit geringen Dosen in Betracht gezogen werden^21,46.