Progesteron zur Therapie und Prävention

Das Ermöglichen sowie der Erhalt einer Schwangerschaft sind die Hauptaufgaben von Progesteron, welches bei Frauen vor allem während der Lutealphase gebildet wird. Entsprechend ist Progesteron eines der wichtigsten Sexualhormone der Frau.

Im Rahmen der assistierten Reproduktionstherapie (ART) ist Progesteron mittlerweile bereits fester Bestandteil der Behandlung. Denn die dabei regelhaft entstehende Lutealphaseninsuffizienz (engl.: luteal phase deficiency = LPD) ist eine der Indikationen von Progesteron. Daneben spielt Progesteron eine ebenso wichtige Rolle während der Schwangerschaft. Die Wirksamkeit gilt als gesichert bei einer ART-bedingten LPD1,2,3 sowie zur Prävention von Frühgeburten bei Frauen mit verkürzter Zervix4,5. Außerdem findet Progesteron weitere Anwendung in Kryozyklen, bei Frauen mit vorausgegangenen ektopen Schwangerschaften und bei Frauen mit habitueller Abortneigung.

Progesteron bei Lutealphaseninsuffizienz

Die erstmalig 19496 beschriebene Lutealphaseninsuffizienz ist durch eine ungenügende Progesteronproduktion gekennzeichnet7, die sich aus einer verkürzten Lutealphase ergibt. Damit einhergehend bleibt die vollständige sekretorische Umwandlung des Endometriums aus8,9. Die Implantation des Embryos und Aufrechterhaltung einer Frühschwangerschaft werden dadurch erschwert.

Symptome

Klinisch manifestiert sich eine LPD durch10,11,12

  • abnorme Estradiol- und Progesteronspiegel,
  • eine Verkürzung des Menstruationszyklus und
  • irreguläre Menstruationsblutungen.

Eine LPD sollte bei ungeklärter Infertilität in Betracht gezogen werden. Obgleich einer sporadisch auftretenden LPD eine limitierte klinische Relevanz zugeordnet wird11, können Infertilität, Frühaborte und habituelle Aborte auf eine LPD zurückgeführt werden12,13,14.

Diagnose

Entsprechend der Expertenmeinungen in der aktuellen Literatur werden keine der diagnostischen Methoden zur Evaluation einer LPD als zuverlässig erachtet15,16,17,18. Eine kritische Auseinandersetzung und vorsichtige Interpretation ist daher unumgänglich. Endokrine Abnormitäten wie eine Hyperprolaktinämie, Hypo- und Hyperthyreose oder Hyperandrogenämie, die sekundär zu einer LPD führen, sollten vorab ausgeschlossen werden13,19.

Die Diagnostik der LPD beruht generell auf20

  • der Zyklusdatierung durch eine histologische Evaluation der endometrialen Reife,
  • der Bestimmung der Serumkonzentration des Progesterons und
  • der mittels Basaltemperatur bestimmten Lutealphasenlänge.

Die histologische Zyklusdatierung wird infolge ihrer geringen diagnostischen Genauigkeit, resultierend aus der normalen inter- und intraindividuellen Variation der endometrialen Reifung, in Frage gestellt21,22. Eine suboptimale Progesteronproduktion ist durch die pulsatile Ausschüttung zudem schwierig zu identifizieren. Selbst die mehrfache Konzentrationsbestimmung ist potentiell unzuverlässig18. Die Bestimmung der Lutealphasenlänge mittels Basaltemperatur ist aufgrund der unzureichenden Genauigkeit und der Unannehmlichkeiten für die Patientinnen ebenso weniger gut geeignet20,23,24.

Lutealphaseninsuffizienz bei der assistierten Reproduktionstherapie

Bei der ART ist unter Einsatz von Gonadotropin-Releasing-Hormon (GnRH)-Agonisten und -Antagonisten mit einer LPD zu rechnen25. Während sich die Lutealphase in normalen Zyklen aufgrund der protrahierten Progesteronproduktion über zirka 14 Tage erstreckt, bewirkt die forcierte, aber rasch abbrechende Progesteronproduktion bei der ART eine Verkürzung der Lutealphase (Abb. 1)26.

Abbildung 1: Lutealphasenlänge und Progesteronkonzentrationen im normalen und hyperstimulierten Zyklus (modifiziert nach Fauser & Devroey)27.

Als wahrscheinlichste Ursache einer LPD im Rahmen der ART wird die während der Follikelphase erreichte multifollikuläre Entwicklung diskutiert. Diese führt zu lutealen supraphysiologischen Konzentrationen von Progesteron und Estradiol, welche die Sekretion des luteinisierenden Hormons (LH) über negative Rückkopplung auf Ebene der Hypothalamus-Hypophysenachse direkt hemmen28,29.

Hormonale Unterstützung der Lutealphase

Eine hormonale Unterstützung der Lutealphase im Rahmen der ART wird in weitgehender Übereinstimmung als unumgänglich angesehen1,2,3. Insbesondere bei stimulierten Zyklen mit multifollikulärer Reifung oder Verwendung von GnRH-Agonisten und -Antagonisten zur Suppression ist eine Lutealphasenunterstützung indiziert30. Die Behandlung erfolgt mit humanem Choriongonadotropin (hCG) zur Stimulation des Gelbkörpers oder mit Progesteron zur direkten Behandlung.

Von der routinemäßigen Lutealphasenunterstützung mit hCG wird wegen des häufigeren Auftretens eines ovariellen Hyperstimulationssyndroms (OHSS) abgeraten31,32,33,34. Ugur et al. (2001) untersuchten in einer prospektiven randomisierten Studie die Schwangerschaftsraten und das Auftreten von OHSS bei 375 Patientinnen, die hCG, Progesteron oder eine Kombination von beidem zur Unterstützung der Lutealphase erhielten35. Während die Schwangerschaftsraten in den Gruppen vergleichbar waren, entwickelten unter Therapie mit hCG (allein oder in Kombination mit Progesteron) signifikant mehr Frauen ein OHSS als die mit ausschließlich Progesteron behandelten Frauen.

Applikationsformen von Progesteron

Zur Lutealphasenunterstützung wird Progesteron ab dem Tag der hCG-Injektion bis maximal zur 12. Schwangerschaftswoche täglich verabreicht. Zur Verfügung stehen orale, intramuskuläre (i.m.), subkutane (s.c.) oder vaginale Applikationsformen.

Die vaginale Applikation von Progesteron zur Unterstützung der Lutealphase im Rahmen einer ART wurde von Ludwig & Diedrich (2001) als optimale Verabreichungsform empfohlen36. Einer im Jahr 2012 durchgeführten weltweiten Umfrage zufolge wurde an 408 IVF-Zentren überwiegend (94 %) vaginales Progesteron zur Unterstützung der Lutealphase eingesetzt (Abb. 2)37.

Abbildung 2: Einsatz unterschiedlicher Applikationsformen von Progesteron an 408 IVF-Zentren in 82 Ländern (Daten aus Vaisbuch et al. 201437).

Bei Unverträglichkeit der Patientinnen gegenüber vaginal verabreichbaren Präparaten kann die subkutane Injektion erwogen werden. In zwei Studien wurde gezeigt, dass diese der vaginalen Applikation nicht unterlegen ist38,39. Orale Applikationsformen spielen hingegen wegen der schwankenden Resorption sowie Metabolisierung und damit geringeren Bioverfügbarkeit nur eine untergeordnete Rolle40,41. Die intramuskuläre, aber auch die subkutane Injektion ist für die Patientinnen ferner schmerzhaft und umständlich. Außerdem können Fallberichten zufolge nach intramuskulärer Injektion von öligen Progesteronformulierungen eosinophile Pneumonien auftreten42,43,44,45.

Vaginal verabreichtes Progesteron gilt als „Goldstandard“ zur Unterstützung der Lutealphase

Der bei vaginaler Applikation experimentell und klinisch dargelegte uterine First-Pass-Effekt bedingt eine Anreicherung des Progesterons im Uterus, wohingegen die systemisch verfügbare Konzentration niedrig bleibt46,47,48. Somit ergeben sich für die Patientinnen weniger Nebenwirkungen. Durch Umgehung des hepatischen First-Pass-Effektes werden zudem eine Leberbelastung sowie beträchtliche Metabolisierung des Progesterons und damit schwankende Blutspiegel vermindert41,49. Daher gilt die Verabreichung von vaginalem Progesteron als „Goldstandard“ zur Lutealphasenunterstützung37,50.

In einer randomisierten Cross-over-Studie wurde die vaginale Bioverfügbarkeit zweier vaginaler Applikationsformen (progesteronhaltige Weichkapsel und Gel) nach einmaliger Applikation an 23 Frauen untersucht51. Während die Serumspitzenkonzentrationen vergleichbar waren, unterschied sich der Zeitpunkt ihres Auftretens deutlich (tmax[Weichkapsel] = 40,55 h; tmax[Gel] = 10,08 h). Die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (engl.: area under the curve = AUC) der Weichkapsel war demnach um zirka 50 % größer als die des Gels. Daraus resultiert für die Weichkapsel eine höhere vaginale Bioverfügbarkeit.

Ovarielle Stimulation Weitere Anwendungen von Progesteron

  1. Tavaniotou A, Smitz J, Bourgain C, Devroey P. Comparison between different routes of progesterone administration as luteal phase support in infertility treatments. Human reproduction update. 2000;6(2):139-148.

  2. Penzias AS. Luteal phase support. Fertility and sterility. 2002;77(2):318-323.

  3. van der Gaast MH, Beckers NG, Beier-Hellwig K, Beier HM, Macklon NS, Fauser BC. Ovarian stimulation for IVF and endometrial receptivity--the missing link. Reproductive biomedicine online. 2002;5 Suppl 1:36-43.

  4. Romero R, Conde-Agudelo A, Da Fonseca E, et al. Vaginal progesterone for preventing preterm birth and adverse perinatal outcomes in singleton gestations with a short cervix: a meta-analysis of individual patient data. American journal of obstetrics and gynecology. 2018;218(2):161-180.

  5. Romero R, Yeo L, Miranda J, Hassan SS, Conde-Agudelo A, Chaiworapongsa T. A blueprint for the prevention of preterm birth: vaginal progesterone in women with a short cervix. Journal of perinatal medicine. 2013;41(1):27-44.

  6. Jones GE. Some newer aspects of the management of infertility. Journal of the American Medical Association. 1949;141(16):1123-1129, illust.

  7. Daya S. Luteal support: progestogens for pregnancy protection. Maturitas. 2009;65 Suppl 1:S29-34.

  8. Jones GS, Madrigal-Castro V. Hormonal findings in association with abnormal corpus luteum function in the human: the luteal phase defect. Fertility and sterility. 1970;21(1):1-13.

  9. Blacker CM, Ginsburg KA, Leach RE, Randolph J, Moghissi KS. Unexplained infertility: evaluation of the luteal phase; results of the National Center for Infertility Research at Michigan. Fertility and sterility. 1997;67(3):437-442.

  10. Suh BY, Betz G. Altered luteinizing hormone pulse frequency in early follicular phase of the menstrual cycle with luteal phase defect patients in women. Fertility and sterility. 1993;60(5):800-805.

  11. American Society for Reproductive Medicine. The clinical relevance of luteal phase deficiency: a committee opinion. Fertility and sterility. 2012;98(5):1112-1117.

  12. Mesen, T., & Young, S. (2015, Mar). Progesterone and the luteal phase: a requisite to reproduction. Obstet Gynecol Clin North Am, 42(1), pp. 135-51.

  13. Ginsburg KA. Luteal phase defect. Etiology, diagnosis, and management. Endocrinology and metabolism clinics of North America. 1992;21(1):85-104.

  14. Smith ML, Schust DJ. Endocrinology and recurrent early pregnancy loss. Seminars in reproductive medicine. 2011;29(6):482-490.

  15. Munoz E, Taboas E, Portela S, et al. Treatment of luteal phase defects in assisted reproduction. Current drug targets. 2013;14(8):832-842.

  16. Palomba, S., Santagni S, La Sala GB (2015). Progesterone administration for luteal phase deficiency in human reproduction: an old or new issue? Journal of ovarian research. 8:77.

  17. Crawford NM, Pritchard DA, Herring AH, Steiner AZ. A prospective evaluation of luteal phase length and natural fertility. Fertility and sterility. 2017;107(3):749-755.

  18. Alliende ME, Arraztoa JA, Guajardo U, Mellado F. (2018). Towards the Clinical Evaluation of the Luteal Phase in Fertile Women: A Preliminary Study of Normative Urinary Hormone Profiles. Front Public Health. 6, pp. 147.

  19. Daly DC, Walters CA, Soto-Albors CE, Riddick DH. Endometrial biopsy during treatment of luteal phase defects is predictive of therapeutic outcome. Fertility and sterility. 1983;40(3):305-310.

  20. Fritz MA. The modern infertility evaluation. Clinical obstetrics and gynecology. 2012;55(3):692-705.

  21. Coutifaris, C., et al. (2004, Nov). Histological dating of timed endometrial biopsy tissue is not related to fertility status. Fertil Steril, 82(5), pp. 1264-72.

  22. Murray MJ, Meyer WR, Zaino RJ, et al. A critical analysis of the accuracy, reproducibility, and clinical utility of histologic endometrial dating in fertile women. Fertility and sterility. 2004;81(5):1333-1343.

  23. Moghissi KS. Accuracy of basal body temperature for ovulation detection. Fertility and sterility. 1976;27(12):1415-1421.

  24. Howards PP, Schisterman EF, Wactawski-Wende J, Reschke JE, Frazer AA, Hovey KM. (2009). Timing Clinic Visits to Phases of the Menstrual Cycle by Using a Fertility Monitor: The BioCycle Study. Am J Epidemiol. 169(1), pp. 105-12.

  25. Griesinger G, Meldrum D. Introduction: Management of the luteal phase in assisted reproductive technology. Fertility and sterility. 2018;109(5):747-748.

  26. Smitz, J., et al. (1992). A prospective randomized comparison of intramuscular or intravaginal natural progesterone as a luteal phase and early pregnancy supplement. Human reproduction (Oxford, England). 7(2):168-175.

  27. Fauser BC, Devroey P. Reproductive biology and IVF: ovarian stimulation and luteal phase consequences. Trends in Endocrinology and Metabolism. 2003;14(5):236-242.

  28. Tavaniotou A, Albano C, Smitz J, Devroey P. Comparison of LH concentrations in the early and mid-luteal phase in IVF cycles after treatment with HMG alone or in association with the GnRH antagonist Cetrorelix. Human reproduction (Oxford, England). 2001;16(4):663-667.

  29. Tavaniotou A, Devroey P. Effect of human chorionic gonadotropin on luteal luteinizing hormone concentrations in natural cycles. Fertility and sterility. 2003;80(3):654-655.

  30. Benadiva C, Engmann L. Luteal phase support after gonadotropin-releasing hormone agonist triggering: does it still matter? Fertility and sterility. 2018;109(5):763-767.

  31. Smith, EM., et al. (1989). Trial of support treatment with human chorionic gonadotrophin in the luteal phase after treatment with buserelin and human menopausal gonadotrophin in women taking part in an in vitro fertilisation programme. BMJ (Clinical research ed.). 298(6686):1483-1486.

  32. Belaisch-Allart, J., et al. (1990). The effect of HCG supplementation after combined GnRH agonist/HMG treatment in an IVF programme. Human reproduction (Oxford, England). 5(2):163-166.

  33. McClure, N., et al. (1992). Luteal phase support and severe ovarian hyperstimulation syndrome. Human reproduction (Oxford, England). 7(6):758-764.

  34. Posaci, C., et al. (2000). Progesterone for the luteal support of assisted reproductive technologies: clinical options. Human reproduction (Oxford, England). 15 Suppl 1:129-148

  35. Ugur M, Yenicesu O, Ozcan S, Keles G, Gokmen O. A prospective randomized study comparing hCG, vaginal micronized progesterone and a combination regimen for luteal phase support in an in-vitro fertilization programme. Fertility and sterility. 2001;76(3):118.

  36. Ludwig M, Diedrich K. Evaluation of an optimal luteal phase support protocol in IVF. Acta obstetricia et gynecologica Scandinavica. 2001;80(5):452-466.

  37. Vaisbuch, E., et al. (2014). Luteal-phase support in assisted reproduction treatment: real-life practices reported worldwide by an updated website-based survey. Reproductive biomedicine online. 28(3):330-335.

  38. Lockwood G, Griesinger G, Cometti B. Subcutaneous progesterone versus vaginal progesterone gel for luteal phase support in in vitro fertilization: a noninferiority randomized controlled study. Fertility and sterility. 2014;101(1):112-119.e113.

  39. Baker VL, Jones CA, Doody K, et al. A randomized, controlled trial comparing the efficacy and safety of aqueous subcutaneous progesterone with vaginal progesterone for luteal phase support of in vitro fertilization. Human reproduction (Oxford, England). 2014;29(10):2212-2220.

  40. Bourgain C, Devroey P, Waeshberghe LV, Smitz J, Steirteghem ACV. Effects of natural progesterone on the morphology of the endometrium in patients with primary ovarian failure. Human Reproduction. 1990;5(5):537-543.

  41. Levine, H., Watson, N. (2000). Comparison of the pharmacokinetics of crinone 8% administered vaginally versus Prometrium administered orally in postmenopausal women(3). Fertil Steril. 73(3):516-521.

  42. Bouckaert Y, Robert F, Englert Y, De Backer D, De Vuyst P, Delbaere A. Acute eosinophilic pneumonia associated with intramuscular administration of progesterone as luteal phase support after IVF: case report. Human reproduction (Oxford, England). 2004;19(8):1806-1810.

  43. Veysman B, Vlahos I, Oshva L. Pneumonitis and eosinophilia after in vitro fertilization treatment. Annals of emergency medicine. 2006;47(5):472-475.

  44. Khan AM, Jariwala S, Lieman HJ, Klapper P. Acute eosinophilic pneumonia with intramuscular progesterone after in vitro fertilization. Fertility and sterility. 2008;90(4):1200.e1203-1206.

  45. Ahuja A. Progesterone as a cause of eosinophilic pneumonia after in vitro fertilization. 2017;7(6):366-368.

  46. Miles, RA., et al. (1994). Pharmacokinetics and endometrial tissue levels of progesterone after administration by intramuscular and vaginal routes: a comparative study. Fertil Steril. 62(3):485-490.

  47. Bulletti, C., et al. (1997). Targeted drug delivery in gynaecology: the first uterine pass effect. Human reproduction (Oxford, England). 12(5):1073-1079.

  48. Cicinelli, E., et al. (2000). Direct transport of progesterone from vagina to uterus. Obstet Gynecol. 95(3):403-406.

  49. Pickar, JH. et al. (2015). Pharmacokinetics of the first combination 17beta-estradiol/progesterone capsule in clinical development for menopausal hormone therapy. Menopause. 22(12):1308-1316.

  50. Kleinstein, J., Brössner, A. (2008). Lutealphase nach ovarieller Stimulation und Lutealphasensubstitution. Gynäkologische Endokrinologie. 2008;6:160.

  51. Kleinstein J, Schlegelmilch R, Mazur D, Vens-Cappell B. Vergleichende Pharmakokinetik von Progesteron-Kapseln und einem Progesteron-Gel nach vaginaler Anwendung. Arzneimittelforschung. 2002;52(8):615-621.

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