Weitere Anwendungen von Progesteron

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Progesteronergänzung in Kryozyklen

Während des Kryozyklus wird ein zuvor als Embryo oder Oozyte kryokonservierter Embryo in das Cavum uteri transferiert (engl.: frozen embryo transfer = FET). Die Kryozyklen können in drei verschiedenen Varianten durchgeführt werden1:

  • in natürlichen Zyklen,
  • unter hormonaler Stimulation (mit hCG oder Clomifen) oder
  • in künstlichen Zyklen (mit Estradiol und Progesteron).

Dabei ist die Überlegenheit einer FET-Variante im Vergleich zu den anderen Methoden hinsichtlich Schwangerschaftsraten in der Literatur bislang nicht belegt2,3,4,5. So wurde in zwei Studien kein Unterschied in den Schwangerschaftsraten nach FET in natürlichen oder künstlichen Zyklen festgestellt3,4. Der FET nach einem Zyklus unter hormoneller Stimulation führte ebenfalls zu vergleichbaren Schwangerschaftsraten5.

Progesteron ist in künstlichen Kryozyklen fester Bestandteil in den Behandlungsregimen, während es in natürlichen Zyklen und Zyklen unter hormonaler Stimulation nach dem Embryotransfer optional supplementiert werden kann. Einer Studie von Bjuresten et al. (2011) zufolge ist jedoch die Lebendgeburtenrate signifikant höher bei Applikation von vaginalem Progesteron zur Unterstützung der Lutealphase nach einem FET im natürlichen Zyklus6. Die in die Studie eingeschlossenen 435 Frauen hatten entweder 2 × täglich 400 mg vaginales Progesteron ab dem Tag des FET in natürlichen Zyklen oder keine Lutealphasenunterstützung erhalten. In einer prospektiven Studie von Eftekhar et al. (2013) an 102 Frauen hingegen war der Unterschied zwischen den Schwangerschaftsraten von mit Progesteron behandelten Frauen (33,3 %) und der Kontrollgruppe (27,5 %) nicht signifikant7.

Ein optimales, universell einsetzbares Protokoll für die Progesteron-Supplementierung in FET-Zyklen, existiert derzeit nicht8. Daher werden verschiedene Regime angewandt, wie z. B. der Beginn der Progesteron-Supplementierung

  • an Zyklustag 3 mit FET an Zyklustag 3,
  • an Zyklustag 4 mit FET an Zyklustag 3,
  • an Zyklustag 5 mit FET an Zyklustag 5 oder
  • an Zyklustag 6 mit FET an Zyklustag 5.

Nach Kofinas et al. (2015) sollte die Progesteronkonzentration am Tag des FET jedoch bei < 20 ng/ml liegen, da Konzentrationen oberhalb 20 ng/ml mit einer geringeren Lebendgeburtenrate sowie einer höheren Abortrate assoziiert waren9,10.

Progesteron vor dem FET

Gemäß einer retrospektiven Analyse von Dong et al. (2014) existieren Hinweise darauf, dass die Schwangerschaftsraten nach Planung und Durchführung des FET anhand des Progesteron-Serumspiegels signifikant erhöht werden können11. Dazu wurden Daten von 224 Frauen analysiert, bei denen ein FET durchgeführt worden war. Die Schwangerschaftsraten betrugen 63,0 % nach Planung des FET anhand des Progesteron-Serumspiegels und 48,3 % nach Planung anhand der Ovulation (p = 0,03). Die optimale Dauer der Supplementierung vor dem FET ist jedoch nicht eindeutig bestimmt. Einer Pilotstudie mit 66 Frauen von Sharma & Majumdar (2016) zufolge ist eine 3-tägige Supplementierung von Progesteron vor dem FET hinsichtlich der Schwangerschafts- und Implantationsraten einer 4-tägigen Supplementierung überlegen12. Hingegen bestimmten Van de Viijver et al. (2016) eine signifikant niedrigere Rate an frühen Schwangerschaftsverlusten bei Beginn der Supplementierung mit 3 × 200 mg Progesteron täglich vaginal 5 Tage vor dem FET im Vergleich zu 3 Tagen vor dem FET13. Gewiss sind weitere Studien nötig, um diese Aussage bestätigen zu können14. Mackens et al. (2017) plädieren für eine standardisierte Timing-Strategie, um das Endometrium optimal vorzubereiten15. Die Supplementierung von Progesteron sollte demnach am theoretischen Tag der Oozytenentnahme in künstlichen Zyklen starten.

Weitere Einsatzmöglichkeiten von Progesteron während der Schwangerschaft

Neben dem Einsatz von Progesteron in Kryozyklen und zur Kompensation einer ART-bedingten Lutealphaseninsuffizienz findet Progesteron weitere Einsatzmöglichkeiten während der Schwangerschaft. Die Rationale für die essentielle Rolle des Progesterons liefert seine vielfältige Wirkung auf den Uterus sowie die Ovarien, denn Progesteron16,17,18

  • fördert die Reifung der Oozyten,
  • moduliert die zyklische Transformation des Endometriums,
  • reguliert die sekretorische Umwandlung,
  • fördert die Implantation eines Embryos,
  • ist an der Erhaltung einer Frühschwangerschaft beteiligt,
  • fördert das Uteruswachstum und
  • hemmt myometriale Kontraktionen.

Weiterhin wird einem hohen Progesteron-Serumspiegel – wie dies bei Bestehen einer Schwangerschaft der Fall ist – ein protektiver Effekt gegen Ovarialkrebs zugeschrieben19. Dabei induziert Progesteron die Apoptose ovarieller Krebszellen vermutlich sowohl durch in- als auch extrinsische Signalwege20,21,22. Die Bestimmung des Progesteron-Serumspiegels wird ferner standardmäßig zur Diagnose ektoper Schwangerschaften genutzt. Außerdem kann exogen zugeführtes Progesteron sinnvoll sein bei Frauen mit

  • einem Risiko für Frühgeburten und
  • Tendenz zu habituellen Aborten.

Progesteron zur Diagnostik ektoper Schwangerschaften

Beim Menschen treten extrauterine Schwangerschaften mit einer Wahrscheinlichkeit von zirka 1,3–2,4 % aller Schwangerschaften auf23,24. Mit zirka 96 % sind die häufigsten Extrauteringraviditäten Eileiterschwangerschaften25.

Risikofaktoren für das Entstehen ektoper Schwangerschaften sind unter anderem26

  • Infektionen an den Genitalien,
  • Entzündungen,
  • Rauchen und
  • Behinderungen der intrauterinen Implantation.

Bei einer ektopen Schwangerschaft stirbt der Embryo üblicherweise nach einigen Wochen ab, was für die betroffenen Frauen große Gefahren durch Blutungen und Verletzungen – vor allem Eileiterrupturen – birgt26. Daher ist eine rechtzeitige Diagnose und anschließende Behandlung äußerst wichtig. Die Bestimmung der Progesteron-Serumspiegel ist dabei ein wichtiger Bestandteil der Diagnostik. Weitere diagnostische Methoden sind26

  • Sonographie,
  • β-hCG-Serumspiegel und
  • Laparoskopie.

El Bishry et al. (2008) erachten bei Diagnose einer ektopen Schwangerschaft gemäß den Ergebnissen einer retrospektiven Studie eine Einzelmessung des Progesteron-Serumspiegels in Kombination mit Bestimmung von β-hCG als hilfreich27. Bei niedrigem Progesteron-Serumspiegel allein konnte zumal nicht zwischen Fehlgeburt und ektoper Schwangerschaft unterschieden werden. Insgesamt wurden Daten von 126 Frauen mit Verdacht auf eine ektope Schwangerschaft ausgewertet, bei denen die sonographische Untersuchung allein nicht eindeutig war.

 

Progesteron zur Prävention einer Frühgeburt

Eine Frühgeburt ist gemäß World Health Organization (WHO) als Geburt vor der 37. Schwangerschaftswoche (SSW) definiert28. Insbesondere extreme Frühgeburten sind ein häufiger Grund neonataler Mortalität29,30. Die Risikofaktoren hierfür sind unter anderem31,32,33

  • Abruptio placentae,
  • Hypertonie,
  • Infektionen,
  • Placenta praevia,
  • Rauchen und
  • eine verkürzte Zervix.

Mittels Literaturrecherchen ermittelten Kuon et al. (2015) mögliche Indikationen für den evidenzbasierten Einsatz von Progesteron zur Prävention von Frühgeburten34. Demnach ist vaginales Progesteron mit Evidenzgrad Ia und Empfehlungsgrad ++ indiziert bei

  • Einlingsschwangerschaften nach vorausgegangener Frühgeburt (Behandlung von der SSW 16+0 bis 36+0) und
  • Einlingsschwangerschaften und einer sonographisch gemessenen Zervixlänge ≤ 25 mm vor der SSW 24+0 (Behandlung bis zur SSW 36+6).

Bei Frauen mit einer verkürzten Zervix (< 25 mm) empfiehlt auch die International Federation of Gynecology and Obstetrics (FIGO) die Behandlung mit vaginalem Progesteron zur Prophylaxe von Frühgeburten und neonataler Mortalität35. Die Ergebnisse mehrerer Studien sowie Meta-Analysen stützen diese Empfehlung36,37,38,39. Diese belegen, dass im 2. und 3. Trimenon angewendetes Progesteron bei Frauen mit verkürzter Zervix die Rate an Frühgeburten vermindert. Darüber hinaus untersuchte Pustotina (2018), welche Applikationsform am wirksamsten ist39. Dazu wurden 95 Frauen mit einer Zervixlänge ≤ 25 mm mit Dydrogesteron, 17-Hydroxy-Progesteron, oral oder vaginal applizierbarem mikronisiertem Progesteron behandelt. Die Wirksamkeit von vaginalem Progesteron zur Prävention von Frühgeburten betrug 94,1 %, während Dydrogesteron, 17-Hydroxy-Progesteron und orales Progesteron nicht wirksam waren.

Zudem ergab eine Meta-Analyse von Romero et al. (2017) bei Frauen mit Zwillingsschwangerschaft und verkürzter Zervix, dass vaginales Progesteron sowohl die Frühgeburtenrate als auch Komplikationen reduziert40. Die Säuglinge der mit Progesteron behandelten Frauen wiesen 30 % weniger Probleme bei der Atmung auf. Die Analyse umfasste Daten aus 6 Studien mit insgesamt 303 Frauen.

Eine Meta-Analyse von Conde-Aqudelo et al. (2018) zeigte, dass die Wirksamkeit von vaginalem Progesteron mit der einer Cerclage zur Verhinderung einer Frühgeburt vergleichbar ist41. Die Analyse enthielt die Daten von insgesamt 769 Frauen mit Einlingsschwangerschaft, vorausgegangener Frühgeburt sowie verkürzter Zervix.

Es existieren ebenso Hinweise darauf, dass mittels Progesteron nach einer Tokolyse bei drohender Frühgeburt der Zeitpunkt der Entbindung verzögert und dadurch Frühgeburtenraten sowie neonatale Morbiditäten reduziert werden können42,43. Gemäß der Autoren ist dies auf die Hemmung myometrialer Kontraktionen sowie der zervixstabilisierenden Wirkungen von Progesteron zurückzuführen34,44.

 

Progesteron bei Tendenz zu habituellen Spontanaborten

Habituelle Aborte sind definiert als ≥ 3 aufeinanderfolgende Spontanaborte vor der SSW 20 und betreffen zirka 1 % der schwangeren Frauen45. Die Gründe sind vielfältig und Risikofaktoren umfassen beispielsweise46

  • chromosomale Abnormitäten,
  • ein Body-Mass-Index (BMI) > 30 kg/m²,
  • eine LPD,
  • exzessiver Alkoholkonsum und
  • Rauchen.

Nichtsdestotrotz sind die Prognosen für Paare mit wiederholten Fehlgeburten gut und die meisten erzielen letztendlich eine Lebendgeburt46. Bei Frauen mit habituellen Aborten kann eine Gestagengabe in einer nachfolgenden Schwangerschaft sinnvoll sein47. Der generelle Einsatz von Progesteron zur Behandlung von Frauen mit habituellen Aborten wird jedoch nicht empfohlen48,49. Dennoch zeigten Hussain et al. (2012) in einer Kohortenstudie einen positiven Effekt einer Progesteron-Supplementierung bei Frauen mit 4 idiopathischen habituellen Aborten50. Die Analyse von 203 Schwangerschaftszyklen ergab für diese Frauen eine Reduktion der Abortraten bei Progesteron-Supplementierung. Ebenso wirksam scheint Progesteron bei Frauen mit durch LPD-verursachten habituellen Aborten zu sein51.

Ende 2015 wurde die bisher größte randomisierte placebokontrollierte Studie (PROMISE-Studie) veröffentlicht, in der insgesamt 836 Frauen mit habitueller Abortneigung ab dem frühestmöglichen Zeitpunkt einer Schwangerschaft (nicht später als 6 Wochen seit Eintritt) bis zur vollendeten 12. SSW mit 2 × 400 mg Progesteron vaginal oder Placebo behandelt worden waren52. Die Studie ergab keine signifikanten Unterschiede zwischen Progesteron und Placebo im Hinblick auf den Primärparameter, die Anzahl der Lebendgeburten, aber auch die Sekundärparameter, insbesondere die Rate an Fehlgeburten. Trotz der hohen Progesterondosis von 800 mg täglich zeigten sich im Vergleich zu Placebo jedoch auch keinerlei Hinweise auf mütterliche oder kindliche Nebenwirkungen oder Komplikationen.

Als Konsequenz der PROMISE-Studie erklärte die European Society of Human Reproduction and Embryology (ESHRE) in ihrer Leitlinie Recurrent Pregnancy Loss, dass die Evidenzlage unzureichend sei, um Progesteron zur Verbesserung der Lebendgeburtenrate bei Frauen mit habituellen Aborten und Lutealphaseninsuffizienz zu empfehlen53. In einer aktuellen US-amerikanischen Kohortenstudie wurde bei Frauen mit rezidivierenden Aborten eine signifikante Steigerung der Schwangerschaftsrate beobachtet, wenn die Behandlung mit 100 mg oder 200 mg Progesteron täglich vaginal bereits ab dem 3. Tag des LH-Anstiegs, also mit Beginn der Lutealphase, erfolgte54. Besonders ausgeprägt war der Progesteron-Effekt bei Frauen mit erhöhter Expression von Cyclin E (> 20 %), einem potentiellen Marker der endometrialen Rezeptivität.

Somit ist – in Anbetracht des negativen Ausgangs der PROMISE-Studie und der Empfehlungen der ESHRE-Leitlinie – über einen Heilversuch zum Schwangerschaftserhalt bei habitueller Abortneigung oder Abortus imminens individuell zu entscheiden, wobei Dosierungen ab 100 mg Progesteron täglich vaginal sowie, bei habituellen Aborten, ein frühzeitiger Beginn der Progesteron-Behandlung in der Lutealphase in Betracht zu ziehen sind.


Mehr zum Thema

  1. Casper RF, Yanushpolsky EH. Optimal endometrial preparation for frozen embryo transfer cycles: window of implantation and progesterone support. Fertility and sterility. 2016;105(4):867-872.

  2. Ghobara T, Gelbaya TA, Ayeleke RO. Cycle regimens for frozen-thawed embryo transfer. The Cochrane database of systematic reviews. 2017;7:CD003414.

  3. Groenewoud ER, Macklon NS, Cohlen BJ. Cryo-thawed embryo transfer: natural versus artificial cycle. A non-inferiority trial. (ANTARCTICA trial). BMC Women's Health. 2012;12:27.

  4. Agha-Hosseini M, Hashemi L, Aleyasin A, et al. Natural cycle versus artificial cycle in frozen-thawed embryo transfer: A randomized prospective trial. Turkish journal of obstetrics and gynecology. 2018;15(1):12-17.

  5. Le QV, Abhari S, Abuzeid OM, et al. Modified natural cycle for embryo transfer using frozen-thawed blastocysts: A satisfactory option. European journal of obstetrics, gynecology, and reproductive biology. 2017;213:58-63.

  6. Bjuresten K, Landgren BM, Hovatta O, Stavreus-Evers A. Luteal phase progesterone increases live birth rate after frozen embryo transfer. Fertility and sterility. 2011;95(2):534-537.

  7. Eftekhar M, Rahsepar M, Rahmani E. Effect of Progesterone Supplementation on Natural Frozen-Thawed Embryo Transfer Cycles: A Randomized Controlled Trial. Int J Fertil Steril. 2013;7(1):13-20.

  8. Shapiro D, Boostanfar R, Silverberg K, Yanushpolsky EH. Examining the evidence: progesterone supplementation during fresh and frozen embryo transfer. Reproductive biomedicine online. 2014;29 Suppl 1:S1-14; quiz S15-16.

  9. Kofinas JD, Blakemore J, McCulloh DH, Grifo J. Serum progesterone levels greater than 20 ng/dl on day of embryo transfer are associated with lower live birth and higher pregnancy loss rates. Journal of assisted reproduction and genetics. 2015;32(9):1395-1399.

  10. Kofinas JD, Blakemore J, McCulloh DH, Grifo J. Erratum to: Serum progesterone levels greater than 20 ng/ml on day of embryo transfer are associated with lower live birth and higher pregnancy loss rates. Journal of assisted reproduction and genetics. 2016;33(3):431.

  11. Dong Z, Sun L, Zhang H, Chen Z, Jian Y. The frozen-thawed embryo transfer timing determined by serum progesterone level: a retrospective follow-up study. European journal of obstetrics, gynecology, and reproductive biology. 2014;181:210-213.

  12. Sharma S, Majumdar A. Determining the Optimal Duration of Progesterone Supplementation prior to Transfer of Cryopreserved Embryos and Its Impact on Implantation and Pregnancy Rates: A Pilot Study. Int J Reprod Med. 2016;2016:7.

  13. van de Vijver A, Polyzos NP, Van Landuyt L, et al. Cryopreserved embryo transfer in an artificial cycle: is GnRH agonist down-regulation necessary? Reproductive biomedicine online. 2014;29(5):588-594.

  14. Nawroth F, Ludwig M. What is the 'ideal' duration of progesterone supplementation before the transfer of cryopreserved-thawed embryos in estrogen/progesterone replacement protocols? Human reproduction (Oxford, England). 2005;20(5):1127-1134.

  15. Mackens S, Santos-Ribeiro S, van de Vijver A, et al. Frozen embryo transfer: a review on the optimal endometrial preparation and timing. Human reproduction (Oxford, England). 2017;32(11):2234-2242.

  16. Conneely OM, Mulac-Jericevic B, DeMayo F, Lydon JP, O'Malley BW. Reproductive functions of progesterone receptors. Recent progress in hormone research. 2002;57:339-355.

  17. Rosario G, Sachdeva G, Okulicz WC, Ace CI, Katkam RR, Puri CP. Role of progesterone in structural and biochemical remodeling of endometrium. Frontiers in bioscience : a journal and virtual library. 2003;8:924-935.

  18. Czyzyk A, Podfigurna A, Genazzani AR, Meczekalski B. The role of progesterone therapy in early pregnancy: from physiological role to therapeutic utility. Gynecological endocrinology : the official journal of the International Society of Gynecological Endocrinology. 2017;33(6):421-424.

  19. Han KH, Kim M-K, Kim HS, Chung HH, Song YS. Protective Effect of Progesterone during Pregnancy against Ovarian Cancer. J Cancer Prev. 2013;18(2):113-122.

  20. Mukherjee K, Syed V, Ho SM. Estrogen-induced loss of progesterone receptor expression in normal and malignant ovarian surface epithelial cells. Oncogene. 2005;24(27):4388-4400.

  21. Syed V, Ho SM. Progesterone-induced apoptosis in immortalized normal and malignant human ovarian surface epithelial cells involves enhanced expression of FasL. Oncogene. 2003;22(44):6883-6890.

  22. Fauvet R, Dufournet Etienne C, Poncelet C, Bringuier AF, Feldmann G, Darai E. Effects of progesterone and anti-progestin (mifepristone) treatment on proliferation and apoptosis of the human ovarian cancer cell line, OVCAR-3. Oncology reports. 2006;15(4):743-748.

  23. Taran F-A, Kagan K-O, Hübner M, Hoopmann M, Wallwiener D, Brucker S. The Diagnosis and Treatment of Ectopic Pregnancy. Dtsch Arztebl Int. 2015;112(41):693-704.

  24. Mikolajczyk RT, Kraut AA, Garbe E. Evaluation of pregnancy outcome records in the German Pharmacoepidemiological Research Database (GePaRD). Pharmacoepidemiology and drug safety. 2013;22(8):873-880.

  25. Hucke J, Füllers U. Extrauterine Schwangerschaft. Gynäkologe. 2005;38(6):535-552.

  26. Sivalingam VN, Duncan WC, Kirk E, Shephard LA, Horne AW. Diagnosis and management of ectopic pregnancy. J Fam Plann Reprod Health Care. 2011;37(4):231-240.

  27. El Bishry G, Ganta S. The role of single serum progesterone measurement in conjunction with beta hCG in the management of suspected ectopic pregnancy. Journal of obstetrics and gynaecology : the journal of the Institute of Obstetrics and Gynaecology. 2008;28(4):413-417.

  28. World Health Organization. WHO recommendations on interventions to improve preterm birth outcomes. Available from: www.who.int/reproductivehealth/publications/maternal_perinatal_health/preterm-birth-guideline/en/ (Access on 16.08.2018). 2015.

  29. Liu L, Johnson HL, Cousens S, et al. Global, regional, and national causes of child mortality: an updated systematic analysis for 2010 with time trends since 2000. Lancet (London, England). 2012;379(9832):2151-2161.

  30. Manuck TA, Rice MM, Bailit JL, et al. Preterm neonatal morbidity and mortality by gestational age: a contemporary cohort. American journal of obstetrics and gynecology. 2016;215(1):103 e101-103 e114.

  31. Ofori BD, Le Tiec M, Berard A. Risk factors associated with preterm birth according to gestational age at birth. Pharmacoepidemiology and drug safety. 2008;17(6):556-564.

  32. Stewart A, Graham E. Preterm birth: An overview of risk factors and obstetrical management. Developmental disabilities research reviews. 2010;16(4):285-288.

  33. O'Hara S, Zelesco M, Sun Z. Cervical length for predicting preterm birth and a comparison of ultrasonic measurement techniques. Australas J Ultrasound Med. 2013;16(3):124-134.

  34. Kuon RJ, Abele H, Berger R, et al. Progesteron zur Prävention der Frühgeburt – Evidenz-basierte Indikationen. Zeitschrift fur Geburtshilfe und Neonatologie. 2015;219(3):125-135.

  35. Figo Working Group On Best Practice In Maternal-Fetal M. Best practice in maternal-fetal medicine. International journal of gynaecology and obstetrics: the official organ of the International Federation of Gynaecology and Obstetrics. 2015;128(1):80-82.

  36. Romero R, Yeo L, Miranda J, Hassan SS, Conde-Agudelo A, Chaiworapongsa T. A blueprint for the prevention of preterm birth: vaginal progesterone in women with a short cervix. Journal of perinatal medicine. 2013;41(1):27-44.

  37. Maerdan M, Shi C, Zhang X, Fan L. The prevalence of short cervix between 20 and 24 weeks of gestation and vaginal progesterone for prolonging of gestation. The journal of maternal-fetal & neonatal medicine : the official journal of the European Association of Perinatal Medicine, the Federation of Asia and Oceania Perinatal Societies, the International Society of Perinatal Obstet. 2017;30(14):1646-1649.

  38. Romero R, Conde-Agudelo A, Da Fonseca E, et al. Vaginal progesterone for preventing preterm birth and adverse perinatal outcomes in singleton gestations with a short cervix: a meta-analysis of individual patient data. American journal of obstetrics and gynecology. 2018;218(2):161-180.

  39. Pustotina O. Effectiveness of dydrogesterone, 17-OH progesterone and micronized progesterone in prevention of preterm birth in women with a short cervix. The journal of maternal-fetal & neonatal medicine : the official journal of the European Association of Perinatal Medicine, the Federation of Asia and Oceania Perinatal Societies, the International Society of Perinatal Obstet. 2018;31(14):1830-1838.

  40. Romero R, Conde-Agudelo A, El-Refaie W, et al. Vaginal progesterone decreases preterm birth and neonatal morbidity and mortality in women with a twin gestation and a short cervix: an updated meta-analysis of individual patient data. Ultrasound in obstetrics & gynecology : the official journal of the International Society of Ultrasound in Obstetrics and Gynecology. 2017;49(3):303-314.

  41. Conde-Agudelo A, Romero R, Da Fonseca E, et al. Vaginal progesterone is as effective as cervical cerclage to prevent preterm birth in women with a singleton gestation, previous spontaneous preterm birth, and a short cervix: updated indirect comparison meta-analysis. American journal of obstetrics and gynecology. 2018;219(1):10-25.

  42. Bomba-Opon DA, Kosinska-Kaczynska K, Kosinski P, Wegrzyn P, Kaczynski B, Wielgos M. Vaginal progesterone after tocolytic therapy in threatened preterm labor. The journal of maternal-fetal & neonatal medicine : the official journal of the European Association of Perinatal Medicine, the Federation of Asia and Oceania Perinatal Societies, the International Society of Perinatal Obstet. 2012;25(7):1156-1159.

  43. Navathe R, Berghella V. Progesterone as a tocolytic agent for preterm labor: a systematic review. Current opinion in obstetrics & gynecology. 2016;28(6):464-469.

  44. Challis JRG, Matthews SG, Gibb W, Lye SJ. Endocrine and paracrine regulation of birth at term and preterm. Endocrine reviews. 2000;21(5):514-550.

  45. Ford HB, Schust DJ. Recurrent Pregnancy Loss: Etiology, Diagnosis, and Therapy. Rev Obstet Gynecol. 2009;2(2):76-83.

  46. El Hachem H, Crepaux V, May-Panloup P, Descamps P, Legendre G, Bouet P-E. Recurrent pregnancy loss: current perspectives. Int J Womens Health. 2017;9:331-345.

  47. Haas DM, Ramsey PS. Progestogen for preventing miscarriage. The Cochrane database of systematic reviews. 2013(10):CD003511.

  48. Coomarasamy A, Williams H, Truchanowicz E, et al. PROMISE: first-trimester progesterone therapy in women with a history of unexplained recurrent miscarriages - a randomised, double-blind, placebo-controlled, international multicentre trial and economic evaluation. Health technology assessment (Winchester, England). 2016;20(41):1-92.

  49. Dante G, Vaccaro V, Facchinetti F. Use of progestagens during early pregnancy. Facts, Views & Vision in ObGyn. 2013;5(1):66-71.

  50. Hussain M, El-Hakim S, Cahill DJ. Progesterone supplementation in women with otherwise unexplained recurrent miscarriages. J Hum Reprod Sci. 2012;5(3):248-251.

  51. Ke RW. Endocrine basis for recurrent pregnancy loss. Obstetrics and gynecology clinics of North America. 2014;41(1):103-112.

  52. Coomarasamy A, Williams H, Truchanowicz E, et al. A Randomized Trial of Progesterone in Women with Recurrent Miscarriages. The New England journal of medicine. 2015;373(22):2141-2148.

  53. ESHRE. Recurrent pregnancy loss. Guideline of the European Society of Human Reproduction and Embryology. November 2017. ESHRE Early Pregancy Guideline Development Group. 2017.

  54. Stephenson MD, McQueen D, Winter M, Kliman HJ. Luteal start vaginal micronized progesterone improves pregnancy success in women with recurrent pregnancy loss. Fertility and sterility. 2017;107(3):684-690 e682.