HRT und Endometrium

Die Anwendung von Östrogenen kann eine Endometriumhyperplasie induzieren

Die in der perkutanen oder oralen Substitution üblicherweise eingesetzten Östrogendosen induzieren bei postmenopausalen Frauen unter einer Monotherapie ein endometriales Wachstum^3,5,14. In der PEPI-Studie betrug die Inzidenz von Endometriumhyperplasien bei alleiniger Behandlung mit 0,625 mg konjugierten Stutenöstrogenen täglich oral nach einem Jahr etwa 20 % und nach drei Jahren 62 %⁴. Unter einer üblichen Dosis von 50 μg/Tag (Pflaster) war in Einzelfällen eine Hyperplasie bereits nach 3 Monaten Anwendung aufgetreten⁶. Bei einem Estradiol-Gel wurden Tagesdosen von 1,25 und 2,5 g Gel (entsprechend 0,75 und 1,5 mg Estradiol) in der prospektiven, doppelblinden, randomisierten, placebokontrollierten multizentrischen Studie über 12 Wochen eingesetzt⁷. Nicht in der Placebo- oder in der 1,25-g-Gel-Behandlungsgruppe, jedoch in der 2,5-g-Gel-Dosisgruppe traten am Ende der Studie 2 Fälle einer einfachen/fokalen Hyperplasie auf. Obgleich eine Dosisabhängigkeit der Endometriumstimulation durch Östrogene gut belegt ist, wird auch bei Anwendung sehr niedrig dosierter Östrogenpräparate (systemisch) stets auf die Notwendigkeit eines Gestagenzusatzes bei Frauen mit einem Uterus hingewiesen ^6,8,9,10,11.

Kombinationstherapie zur Endometriumprotektion

Das Risiko einer Hyperplasie unter einer Östrogen-Monotherapie bei Frauen mit intaktem Uterus lässt sich durch zyklische oder kontinuierliche Substitution mit einem Gestagen minimieren¹. Zu diesem Schluss kam eine umfangreiche Cochrane-Analyse von 2012². Bereits nach einem Jahr Anwendung einer kombinierten Östrogen-Gestagen-Therapie zeigte sich eine signifikante Reduktion des Risikos für Endometriumhyperplasien im Vergleich zu einer alleinigen Östrogen-Gabe.

Es gibt allerdings auch Hinweise von Beobachtungsstudien, die dafür sprechen, dass die Endometriumsicherheit bei sequenziellem Gestagenzusatz bei einer Behandlungsdauer von mehr als 5 Jahren generell eingeschränkt sein kann¹².

Bei der WHI-Studie wurde über einen Zeitraum von 5,6 Jahren im Studienarm mit kontinuierlicher Anwendung von konjugierten Stutenöstrogenen (CEE) und Medroxyprogesteronacetat (MPA) ein vergleichbares Risiko für ein Endometriumkarzinom wie mit Placebo festgestellt (0,06 vs. 0,07 %; HR 0,83; 95%-KI 0,49–1,40)¹³. Zuvor wurden bereits wichtige Informationen zum Risiko für Endometriumkarzinome unter einer HRT durch die PEPI(Postmenopausal Estrogen/Progestin Interventions)-Studie gewonnen^4,14. In dieser dreijährigen, prospektiven, Placebo-kontrollierten Multicenterstudie wurde die Wirksamkeit von MPA und mikronisiertem Progesteron mit Placebo verglichen. Es wurden 875 nicht hysterektomierte postmenopausale Frauen randomisiert einer der folgenden Behandlungen in einem 28-Tage-Zyklus zugewiesen:

• Placebo;
• konjugierte equine Östrogene (CEE), 0,625 mg/Tag;
• 0,625 mg/Tag CEE + 2,5 mg/Tag MPA kontinuierlich;
• 0,625 mg/Tag CEE + 10 mg/Tag MPA zyklisch (12 Tage);
• 0,625 mg/Tag CEE + 200 mg/Tag mikronisiertes Progesteron zyklisch (12 Tage).

Bei Frauen, die der Östrogen-Monotherapie zugewiesen wurden, war die Wahrscheinlichkeit für die Entwicklung einer einfachen, komplexen oder atypischen Hyperplasie sehr hoch, die Inzidenz betrug nach drei Jahren 62 %. Hingegen war die Hyperplasierate bei Frauen der Placebogruppe mit 1,6 % nach drei Jahren sehr gering. Bei den Studienteilnehmerinnen, die eine der drei Therapien mit Östrogen plus Gestagen erhielten, fanden sich Hyperplasieraten, die den Raten bei den Frauen der Placebogruppe vergleichbar waren. Es gab keine signifikanten Unterschiede zwischen der zyklischen und kontinuierlichen Anwendung von MPA. Mikronisiertes Progesteron war in Bezug auf den Schutz des Endometriums vor hyperplastischen Veränderungen im Zusammenhang mit der Östrogentherapie ebenso wirksam wie die beiden MPA-Therapien.

Orales mikronisiertes Progesteron zum Endometriumschutz

Durch die sequenzielle orale Anwendung von 200 mg Progesteron täglich können Endometriumhyperplasien durch eine Östrogentherapie verhindert werden. Dies wurde in umfangreichen klinischen Studien belegt^14,15,16. Die US-amerikanische PEPI-Studie, in der insgesamt 875 Frauen über 3 Jahre mit unterschiedlichen HRT-Regimes behandelt wurden, beinhaltete die orale Gabe von 200 mg mikronisiertem Progesteron täglich an 12 Tagen je Monat als Zusatz zu einer Standarddosis von 0,625 mg konjugierten Stutenöstrogenen (CEE) täglich. Mit dieser Form des Gestagenzusatzes sowie mit sequenzieller oder kontinuierlicher Zugabe von Medroxyprogesteronacetat (MPA) wurden ähnlich geringe Häufigkeiten von Endometrium-hyperplasien wie unter Placebo gefunden (1–4 % der Frauen), während die 3-jährige alleinige Östrogenanwendung bei 62 % der Frauen zu solchen Hyperplasien führte.

Auch die randomisierte, doppelblinde KEEPS-Studie dokumentiert bei initial 452 Frauen mit Uterus (versus 275 Placebo-Anwenderinnen), dass 200 mg Progesteron täglich oral an 12 Tagen je 28-Tage-Zyklus in Kombination mit oralen konjugierten Östrogenen (0,45 mg/d) oder transdermalem Estradiol (50 µg/d) über 4 Jahre eine wirksame und sichere Behandlung menopausaler Beschwerden gewährleisten, was akzeptable Blutungsmuster und Endometriumsicherheit einschließt¹⁷. Die 3 Fälle von Endometriumkarzinom (Placebo: 0) und 3 Fälle von Endometriumhyperplasie (Placebo: 1) fielen mehrheitlich durch eine erhöhte Endometriumdicke auf, obwohl routinemäßige vaginale Ultraschalluntersuchungen nicht vorgesehen waren.

Weiterhin gibt es eine französische Studie über 18 Monate, in der Estradiol-Gel in der Standarddosierung von 1,5 mg Estradiol/Tag an 24 Tagen eines 28-Tage-Zyklus über 18 Monate plus entweder Chlormadinonacetat (10 mg einmal täglich) oder mikronisiertes Progesteron (200 mg einmal täglich) vom 11. bis 24. Tag zusätzlich oral zum Einsatz kamen und keine Endometriumhyperplasien oder gravierendere Befunde festgestellt wurden. Die Amenorrhö-Rate nach 18 Monaten war zudem beim Einsatz von Progesteron geringer als mit CMA (37 versus 12 %)¹⁵.

In guter Übereinstimmung damit stellte eine systematische Übersichtsarbeit¹⁸ zum Einfluss von mikronisiertem Progesteron auf das Endometrium fest, dass orales mikronisiertes Progesteron in einer Dosierung von 200 mg täglich bei sequenzieller Verabreichung über 12–14 Tage/Monat einen Endometriumschutz über eine Behandlungsdauer von insgesamt 5 Jahren gewährleistet.

Wenn Blutungsfreiheit angestrebt wird, ist eine kontinuierliche orale Anwendung von Progesteron üblich. Verschiedene ältere Untersuchungen mit einer nahezu kontinuierlichen Einnahme zeigten, dass hierzu die kontinuierliche orale Anwendung von 100 mg Progesteron wahrscheinlich ausreichend ist^19,20,21,22. Auch die internationale Menopause Gesellschaft (IMS) geht von einem ausreichenden Endometriumschutz mit 100 mg/Tag mikronisiertem Progesteron bei niedriger Östrogendosierung aus (< 2 mg oder 50 µg/Tag)²³. Es wird aber darauf hingewiesen, dass bei einer höheren Östrogen-Dosierung oder bei Patientinnen mit höherem BMI eine höhere Progesteron-Dosierung zum Endometriumschutz erforderlich sein könnte.

Ganz aktuell wurde diese Anwendungsempfehlung durch eine aufwändige, placebokontrollierte Phase-III-Studie – dem REPLENISH Trial – in den USA bestätigt^24,25. Bei insgesamt 1.835 postmenopausalen Frauen wurde die Endometriumsicherheit der kontinuierlichen oralen Kombination von Estradiol (0,5–1 mg) plus Progesteron (100–50 mg) bei Anwendung über 12 Monate geprüft. 415 Frauen bekamen eine Kombination aus 1 mg Estradiol und 100 mg Progesteron, während 151 Frauen der Placebogruppe zugeteilt wurden. Nach einjähriger kontinuierlicher Anwendung war in beiden Gruppen weder eine Endometriumhyperplasie noch ein Endometriumkarzinom festgestellt worden.

Eine Studie von 2014, die die Daten der E3N-Studie auswertete, um die Effekte verschiedener Gestagene auf die Entstehung von Endometriumkarzinomen zu untersuchen, kam zu dem Schluss, dass mikronisiertes Progesteron und die Langzeitverwendung von Dydrogesteron nur unzureichend vor Endometriumkarzinomen schützt²⁶. Allerdings sind einige Einschränkungen bei der Studie zu beachten. Unter anderem sind weder die Dosierung noch die Anwendungsart (zyklisch, kontinuierlich) für die Gruppe bekannt, bei der Endometriumkarzinome oder deren Vorstufen aufgetreten sind. Die internationale Menopausegesellschaft (IMS) vermutet eine mangelnde Dosierung bzw. Compliance als Ursache für das erhöhte Risiko in dieser Beobachtungsstudie²³. Eine adäquate Dosierung für einen ausreichenden Endometriumschutz scheint laut IMS mit entweder 200 mg sequenziell (10–14 Tage) oder – wie bereits weiter oben beschrieben – mit 100 mg mikronisiertem Progesteron kontinuierliche bei niedriger Östrogendosierung ausreichend (< 2 mg oder 50 µg/Tag)²³.

Aktuelle Empfehlungen zur Gestagengabe als Endometriumschutz

In aktuellen Empfehlungen von Experten und internationalen Fachgesellschaften wird die Gestagengabe zum Schutz des Endometriums angeraten, wenn Frauen mit intaktem Uterus eine Östrogentherapie erhalten^18,23,27.

Laut den deutschen Anwendungsempfehlungen verschiedener Fachgesellschaften sollte bei Frauen mit Uterus die systemische Östrogentherapie mit einer ausreichend langen Gabe von Gestagenen (12–14 Tage pro Monat, bzw. kontinuierlich kombinierte Zugabe) in suffizienter Dosierung kombiniert werden²⁸.