Ovarielle Stimulation

Der Kinderwunschtherapie sollte stets eine umfassende Diagnostik vorausgehen, um optimale Bedingungen für die Initiierung einer Schwangerschaft sicherzustellen. Der Ausschluss fertilitätseinschränkender Faktoren, wie z. B. eines polyzystischen Ovar-Syndroms (PCOS)¹, einer Endometriose und Hypo- oder Hyperthyreose², bzw. deren Behandlung sollten daher unbedingt erfolgen.

Tritt eine Schwangerschaft weiterhin nicht auf natürlichem Wege ein, so können Maßnahmen der Infertilitätstherapie oftmals schon die Konzeptionswahrscheinlichkeit erhöhen. Hierbei kann vielen Paaren bereits mit einer medikamentösen Behandlung geholfen werden, bevor assistierte Reproduktionstechniken zum Einsatz kommen. Es handelt sich hierbei um Behandlungszyklen, in denen mit Geschlechtsverkehr versucht wird, eine Schwangerschaft zu erreichen. Dies können spontane Zyklen ohne Stimulationsbehandlung sein, aber auch Zyklen mit Stimulation der follikulären Entwicklung durch Gabe von Clomifencitrat oder von Gonadotropinen.

Clomifen kann zur Induktion der Ovulation bei Frauen verwendet werden, deren Subfertilität die Folge einer normoprolaktinämischen hypothalamisch-hypophysären Dysfunktion wie Lutealinsuffizienz, anovulatorischer Zyklen sowie Amenorrhö mit nachweisbarer endogener Östrogenproduktion und normalen oder niedrigen follikelstimulierenden Hormon (FSH)-Serumspiegeln ist^3,4. Hingegen ist die Stimulation mit Gonadotropinen indiziert bei Frauen mit Anovulation (inklusive PCOS), die nicht auf eine Behandlung mit Clomifen ansprechen sowie im Rahmen der assistierten Reproduktionstherapie zur kontrollierten ovariellen Überstimulation mit dem Ziel der polyfollikulären Entwicklung^5,6.

Ovarielle Stimulationstherapie mit Clomifen

Bereits seit den 1960er Jahren wird Clomifen zur ovariellen Stimulationstherapie eingesetzt. Trotz des mittlerweile langjährigen Einsatzes fehlt bislang die vollständige Aufklärung des Wirkmechanismus. Es wird jedoch davon ausgegangen, dass Clomifen die Östrogenrezeptoren hemmt und dadurch die negative Rückkopplung aufhebt. Folglich werden vermehrt Gonadotropine freigesetzt, welche die Follikelreifung sowie die Ausbildung und Funktion des Corpus luteum fördern⁴. Die Vorteile für die Patientinnen sind eine orale Applikation von Clomifen und die damit verbundenen geringeren Kosten. Trotz des bekannten erhöhten Risikos einer Mehrlingsschwangerschaft⁷ gilt die Stimulation mit Clomifen als 1. Wahl der oralen Arzneimitteltherapie⁸. In einer retrospektiven Studie bestimmten Coughlan et al. (2010), dass 14 % der Frauen unter Clomifen-Stimulation ≥ 3 Follikel entwickelten⁹. Zur Reduktion von  Mehrlingsschwangerschaften wird unter anderem vom National Institute for Health and Care Excellence (NICE) der Einsatz einer Sonographie während der Stimulation empfohlen¹⁰. Gemäß des systematischen Reviews von Galazis et al. (2011) gibt es allerdings keine ausreichende Evidenz dafür, dass Mehrlingsschwangerschaften dadurch verringert werden können¹¹. Demgegenüber existiert aber auch kein Hinweis darauf, dass die Stimulation ohne sonographische Untersuchung sicher ist¹¹.

Bei Frauen mit PCOS kann neben Clomifen auch Metformin die Wahrscheinlichkeit einer Schwangerschaft erhöhen. Metformin wird im 1. Trimenon als unbedenklich für die Entwicklung des Fötus angesehen¹². Einer Studie von Legro et al. (2007) zufolge werden mit Clomifen zur Induktion der Ovulation allerdings höhere Lebendgeburtenraten als mit Metformin erzielt¹³.
 

Algorithmus für den Einsatz von Clomifen

Der Algorithmus für den Einsatz von Clomifen wird in Abbildung 1 gezeigt¹⁴.

Abbildung 1: Anwendung von Clomifen (modifiziert nach Ludwig 2012¹⁴).

Demnach wird nach Indikationsstellung und Abklärung der männlichen Fertilität zunächst die Tubenfunktion untersucht. Die nachfolgende Stimulation mit 50 mg Clomifen täglich erfolgt dann über 5 Tage mit Beginn an den Zyklustagen 2 bis 5. Bei inadäquater Ovarienreaktion kann eine Dosissteigerung auf bis zu 150 mg vorgenommen werden, bevor ein Wechsel zu Gonadotropinen stattfindet oder bei Patientinnen mit PCOS ein Versuch mit Metformin gestartet wird. Liegt eine adäquate Ovarienreaktion vor, können bis zu 6 Zyklen durchgeführt werden.

Aktuell wird allerdings diskutiert, ob eine Ausweitung der ovariellen Stimulationstherapie auf 12 Zyklen empfohlen werden sollte, bevor Reproduktionstechniken wie z. B. eine In-vitro-Fertilisation durchgeführt werden^15,16,17. In einer multizentrischen Studie von Weiss et al. (2018) an 48 niederländischen Krankenhäusern wurde untersucht, ob eine ovarielle Stimulationstherapie mit Gonadotropinen der Stimulation mit Clomifen überlegen ist¹⁷. Darüber hinaus wurde geprüft, ob eine zusätzliche intrauterine Insemination (IUI) die Lebendgeburtenrate gegenüber dem Verkehr zum Optimum (VZO) erhöht. Dazu wurden 666 Frauen mit mindestens einer durchgängigen Tube und fertilem Partner eingeschlossen, bei denen nach 6 empfohlenen Zyklen ovarieller Stimulation mit Clomifen keine Schwangerschaft eingetreten war. Die Paare wurden in 4 Behandlungsarme randomisiert:

• 50–150 mg Clomifen pro Tag mit IUI,
• 50–150 mg Clomifen pro Tag mit VZO,
• 50 oder 75 internationale Einheiten (engl.: international unit = IU) Gonadotropin pro Tag mit IUI und
• 50 oder 75 IU Gonadotropin pro Tag mit VZO.

Clomifen zur ovariellen Stimulation führte bei 41 % der Frauen zu einer Lebendgeburt. Bei der ovariellen Stimulation mit Gonadotropinen gebaren signifikant mehr Frauen (52 %, p = 0,0124) ein lebendes Kind. Die Lebendgeburtenrate nach einer zusätzlichen IUI unterschied sich nicht signifikant von der nach dem VZO. Die Autoren schlossen daraus, dass bei Frauen mit normogonadotroper Anovulation und erfolgloser Clomifen-Therapie ein Wechsel zur Stimulation mit Gonadotropinen die Chancen für eine Lebendgeburt erhöhen, während eine zusätzliche IUI die Erfolgsaussichten nicht erhöht.

Gonadotropine sind 2. Wahl zur ovariellen Stimulationstherapie

Im Falle einer Clomifenresistenz, eines Clomifenversagens oder einer starken Hemmung der gonadotropen Achse – z. B. bei einer durch Anorexie oder Leistungssport verursachten hypothalamischen Ovarialinsuffizienz – werden Gonadotropine zur ovariellen Stimulationstherapie eingesetzt. Die verwendeten Gonadotropin-Präparate werden dabei täglich, üblicherweise ab dem 2. Zyklustag bis zum Tag der Ovulation, subkutan appliziert. Die Anwendung von Gonadotropinen erfordert Erfahrung, da sich die Gonadotropinschwellen individuell unterscheiden¹⁸. Zu hohe Dosen können zum erhöhten Mehrlingsrisiko, ovariellen Hyperstimulationssyndrom (OHSS) oder Abbruch führen, während zu geringe Dosen die Gefahr einer langandauernden Stimulation ohne ovarielle Reaktion birgt¹⁹. Um diese Risiken zu senken, wird eine Dosisindividualisierung des Gonadotropin-Präparates angestrebt. Imani et al. (2002) entwickelten beispielsweise mit Hilfe einer multivariaten Analyse eine Gleichung zur Vorhersage der individuellen FSH-Ansprechdosis bei Frauen mit normogonadotroper anovulatorischer Infertilität vor Beginn der Therapie¹⁸. Die Variablen dieser Gleichung sind der Body-Mass-Index (BMI), das Vorliegen einer Clomifenresistenz, die initiale Konzentration des freien Insulin-like growth factors 1 und der initiale FSH-Serumspiegel. Darüber hinaus konnten Yovich et al. (2016) bei ovarieller Stimulation von Frauen mit FSH nach dem sogenannten PIVET-Algorithmus die Schwangerschaftsraten erhöhen und das Auftreten von OHSS senken^20,21. Dieser Algorithmus setzt sich aus dem Anti-Müller-Hormon, der Anzahl an Antralfollikeln < 10 mm, dem BMI und Alter der Frau zusammen. Auch Nyboe Andersen et al. (2017) belegten in einer randomisierten, multizentrischen Nichtunterlegenheitsstudie (ESTHER-1), dass eine individualisierte FSH-Dosierung zu einer Abnahme an OHSS und überschießenden Reaktionen (≥ 15 oder ≥ 20 Oozyten bei Patientinnen mit Anti-Müller-Hormon ≥ 15 pmol/l) führte, während die Schwangerschaftsraten vergleichbar mit denen bei konventioneller Dosierung waren²².

Führt die Stimulationstherapie mit Clomifen oder Gonadotropinen nicht zum Erfolg, kommen in der Regel assistierte Reproduktionstechniken wie IVF (In-vitro-Fertilisation) oder ICSI (intrazytoplasmatische Spermieninjektion) zum Einsatz. Dabei wird üblicherweise eine polyfollikuläre Stimulation durch den Einsatz von Gonadotropinen angestrebt.