Therapie der vaginalen Atrophie
Für die Therapie eignet sich vor allem eine lokale Östrogensubstitution, da diese niedriger dosiert erfolgen kann als eine orale Therapie und kaum mit systemischen Nebenwirkungen gerechnet werden muss. Aufgrund seiner physiologischen Eigenschaften kommt dem Östrogen Estriol für die vaginale Anwendung eine große Bedeutung zu.
Behebung des Östrogenmangels
Es ist naheliegend, dass im Vordergrund einer Therapie der urogenitalen Beschwerden die Beseitigung des Östrogendefizits steht. Eine Östrogenanwendung gilt daher als Standardtherapie1,2. Scheidentrockenheit kann zwar auch durch einfache Gleit- oder Befeuchtungsgele kurzfristig verbessert werden. Die effektivste Therapie ist jedoch die lokale Östrogenisierung1,3. Die lokale Behandlung der vaginalen Atrophie stellt eine risikoarme Option dar. Dies gilt insbesondere bei Verwendung „schwacher“ Östrogene wie Estriol in niedriger Dosierung4.
Urogenitale Probleme des Östrogenmangels sind eine Domäne der lokalen Behandlung, da der Therapieeffekt meist deutlicher ausgeprägt und die Akzeptanz oft größer ist als bei der systemischen Therapie. Vaginale Applikationen sind die Therapie der ersten Wahl für die initiale Behandlung der menopausalen vaginalen Atrophie5. Bei der lokalen Hormontherapie ist zu beachten, dass die Östrogenwirkung weniger von der Dosis als von der Behandlungsdauer abhängig ist. Bei der Therapie einer atrophischen Kolpitis tritt häufig ein initiales Brennen auf. Während die Besserung der atrophischen Kolpitis bereits nach wenigen Tagen sichtbar wird, ist für die ausreichende Östrogenisierung im Beckenbodenbereich eine längere Behandlungsdauer notwendig42.
Für die Durchführung einer lokalen Östrogentherapie bieten sich verschiedene Anwendungsformen an, die sich zum Teil im Östrogenwirkstoff (v. a. Estriol, Estradiol) unterscheiden: Zäpfchen/Ovula, Creme, Vaginalring oder Tablette. In einer Cochrane-Metaanalyse6 wurden die unterschiedlichen Behandlungsmöglichkeiten hinsichtlich ihrer Wirksamkeit untersucht, indem 30 randomisiert kontrollierte Studien ausgewertet wurden. Es zeigten sich keine Unterschiede in der Effizienz zwischen Östrogen-Ring, -Tablette oder -Creme6, obwohl sich die Applikationsformen im Absorptionsgrad unterscheiden7.
Bei Anwendung einer lokalen Therapie nimmt die Estriolsubstitution eine zentrale Stellung ein8. Estriol ist ein natürlich vorkommendes Östrogen mit qualitativ ähnlichen Wirkungen, wie sie für Östrogene allgemein beschrieben werden9. Die vaginale Anwendung Estriol-haltiger galenischer Zubereitungen hat sich seit vielen Jahren bewährt und wird auch heute empfohlen10,11,12,13,14.
Estriol hat einen positiven Einfluss auf das Vaginalepithel, da es die epitheliale Proliferation induziert und die Reifung der epithelialen Zellen fördert. Atrophische Epithelien werden zu gut durchbluteten eutrophen Epithelien. Der Stärkegehalt der Zellen nimmt zu. Estriol fördert die Gefäßversorgung (Vaskularisierung) und Durchblutung des Gewebes. Vaginale Abstriche zeigen nach täglicher Applikation deutliche Änderungen vom atrophen Erscheinungsbild hin zu einem für eugonadale Frauen in der Zyklusmitte typischen Bild, das die epitheliale Reifung reflektiert15. Eine große Zahl klinischer Studien erzielte übereinstimmende Ergebnisse, die die positive Wirkung der vaginalen Applikation von Estriol überzeugend belegen16,17,18,19,20,21,22,23,24. Genazzani18 und Kicovic25 berichteten bereits zu Beginn der 1980er-Jahre, dass klinische und kolposkopische Befunde nach vaginaler Behandlung mit 0,5 mg oder 1,0 mg Estriol täglich für 2 bis 3 Wochen und anschließender Folgebehandlung mit Estriol einmal pro Woche günstig beeinflusst wurden. Neben den seit vielen Jahren etablierten Tagesdosen von 0,5 mg Estriol hat sich die ultraniedrige Dosierung von 0,03 mg Estriol zur vaginalen Therapie bewährt. In einer placebokontrollierten Studie über 12 Wochen wurde belegt, dass 0,03 mg Estriol gegenüber Placebo den vaginalen Reifungsindex, den vaginalen pH-Wert und das jeweils ausgeprägteste Symptom der Atrophie signifikant bessert43. Ultraniedrige vaginale Estrioldosierungen von 0,03 mg sind zur Behandlung der vulvovaginalen Atrophie in der Regel ausreichend.
Bei erheblich atrophisch und entzündlich veränderter Scheidenhaut bewähren sich Cremes zu Beginn der Therapie, da sie weniger Irritationen verursachen als feste Formulierungen. Später kann auf jeden Fall auf die festen Formen gewechselt werden. Bei zusätzlich ausgeprägten vasomotorischen Beschwerden und dem Einsatz einer systemischen Hormonsubstitution kann diese bei ausgeprägten urogenitalen Beschwerden auch mit einer lokalen Östrogenanwendung kombiniert werden26,27.
Eine maximale Wirkung ist nach einer vaginalen Verabreichung von Estriol über 14 bis 21 Tage zu erwarten. Es kommt zu einer deutlichen Reduzierung von Juckreiz, Brennen, Trockenheit und Dyspareunie, außerdem normalisiert sich das kolposkopische Bild (Abb. 1).
Auch die systemische Gabe von Östrogenen stellt den normalen vaginalen pH-Wert wieder her, verdickt das Epithel und verbessert die vaginale Befeuchtung, sodass die HRT neben anderen menopausalen Beschwerden auch die Symptome der vaginalen Atrophie behandelt (in 75 % der Fälle ist eine systemische Behandlung bei vaginaler Atrophie hilfreich). Zusätzlich wird die Inzidenz von Infekten der unteren Harnwege gesenkt26.
Die Wirksamkeit der systemischen Therapie wurde bereits 1998 in einer Metaanalyse von 58 Studien zu systemischer und lokaler Applikation dargestellt, wobei nur bei wenigen die Behandlung länger als 6 Monate beobachtet wurde28.
Eine Langzeitbeobachtung wurde in der WHI-Studie von 1993–2002 durchgeführt. Hier klagten in der HRT-Gruppe (Östrogen-Gestagen-Kombinationstherapie) 10 % der Frauen über Scheidentrockenheit. Das mittlere Alter der Frauen lag bei 63 Jahre. Nach einem Jahr berichteten 74 % der Frauen über eine Verbesserung, allerdings auch 54 % der Placebo-Gruppe29. Man geht davon aus, dass 10–25 % der Frauen, die mit einer systemischen HRT behandelt werden, weiterhin unter den vaginalen Symptomen leiden. Entsprechend kann bei einigen Frauen die Kombination einer systemischen mit einer lokalen Östrogentherapie notwendig sein, da insbesondere eine niedrig dosierte systemische Therapie26 nicht ausreichend sein kann, um die vaginalen Beschwerden zufriedenstellend zu lindern.
Bei Frauen in den Wechseljahren kann bei vaginalen und weiteren menopausalen Beschwerden auch eine Kombinationsbehandlung aus systemischer Hormontherapie und initialer vaginaler Lokaltherapie mit Estriol sinnvoll sein26. So kann bei handelsüblichen Präparaten der systemischen Hormonsubstitution die Dosierung so niedrig gewählt sein, dass lokale Atrophiezeichen oft nicht ausreichend beeinflusst werden. Deshalb empfiehlt sich oftmals eine zusätzliche vaginale Östrogenapplikation, um eine bessere Proliferation in der Scheide und den unteren Harnwegen zu erreichen30. Hierbei schlägt positiv zu Buche, dass es zu keiner Kumulation bei der lokalen Therapie kommt.
Ein wichtiges Indikationsgebiet für vaginales Estriol ist die hormonelle Aufhellungstherapie bei zytologischen Abstrichen zur Früherkennung von Dysplasien. Zytologische Abstrichbefunde können bei Atrophie in Einzelfällen starke entzündliche und degenerative Epithelveränderungen aufweisen, sodass die Abgrenzung von hochgradigen Dysplasien oder sogar Karzinomen nicht mehr möglich ist. Je nach Grad der Mangelsymptomatik treten vorwiegend Intermediärzellen mit vergrößerten Kernen und nur sehr wenige Superfizialzellen auf oder es kommt – bei Fortschreiten der vaginalen Atrophie – zu einem Überwiegen der Parabasalzellen.
Im Rahmen der Zytodiagnostik mittels Papanicolaou-Färbung können unklare Zellbilder nach lokaler Behandlung der Scheide mit Estriol über etwa 2 Wochen und anschließendem Durchführen eines erneuten Abstrichs meist richtig beurteilt werden. Über 80 % der zunächst unklaren Befunde lassen sich durch die Estriol-induzierte Reifung des Scheiden- und Portioepithels als unbedenklich einordnen (Gruppe-II-Befunde, gemäß Münchner Nomenklatur III31). Andererseits wird ein kleiner Teil der vorher verdächtigen Befunde pathologisch und als schwere Dysplasie, Mikrokarzinom oder Plattenepithelkarzinom diagnostiziert und kann dann zügig einer Behandlung zugeführt werden15,32,33. Die Abbildung 2 demonstriert den Erfolg einer Aufhellungstherapie mit Estriol.
Die lokale Anwendung von Östrogenen kann sowohl in der Prophylaxe als auch im Sinne einer begleitenden Therapie urogenitaler Infektionen ausgenutzt werden. In einer Metaanalyse wurde herausgestellt, dass bei Verwendung vaginaler Östrogene weniger wiederkehrende Harnwegsinfekte bei postmenopausalen Frauen auftraten, während das bei oraler Östrogentherapie nicht zu beobachten war34. Dieser Sachverhalt wird auch in der aktuellen S3-Leitlinie zu Harnwegsinfektionen35 gewürdigt: So stellt gemäß der Leitlinie die vaginale Applikation von 0,5 mg Estriol/Tag bei Frauen in der Postmenopause ein mögliches Konzept der Rezidivprophylaxe von Harnwegsinfektionen dar.
Gemäß der aktuellen interdisziplinären S2e-Leitlinie für die Diagnostik und Therapie der Belastungsinkontinenz der Frau36 verbessert die intravaginale Östrogenapplikation bei postmenopausalen Frauen vaginale Beschwerden und Symptome des unteren Harntraktes unabhängig davon, ob eine Atrophie der Vaginalhaut vorliegt. Intravaginal verabreichte Östrogene können eine Harninkontinenz bei postmenopausalen Frauen verbessern oder heilen. Eine lokale Östrogentherapie soll allen postmenopausalen Patientinnen mit Harninkontinenz empfohlen werden. Unklar bleibt die Therapiedauer (LOE 1a, Empfehlungsgrad A)36.
Eine Östrogenbehandlung vorzugsweise mit Estriol oder niedrig dosiertem Estradiol zur Verbesserung der pelvinen und urethralen Durchblutung und Tonisierung des Beckenbodens kann bei verschiedenen Schweregraden der Belastungsinkontinenz sinnvoll sein37. Der topischen Applikation soll der Vorzug vor einer systemischen Behandlung mit Östrogenen gegeben werden. Physiotherapeutische Maßnahmen wie Beckenbodentraining, Miktionstraining und Elektrostimulation sowie Biofeedback-Methoden sind in der Therapie der Stressinkontinenz von wesentlicher Bedeutung38.
Anwendung vaginaler Östrogene bei Brustkrebspatientinnen
Das Mammakarzinom ist weiterhin die häufigste Krebserkrankung bei Frauen und tritt insbesondere in der Postmenopause auf. Bei den meisten Patientinnen handelt es sich um ein hormonrezeptorpositives Karzinom, welches mithilfe einer endokrinen Therapie (Tamoxifen oder Aromatasehemmer) behandelt wird44. Um Rezidive und Mortalität zu verringern, wird aktuell empfohlen, die adjuvante endokrine Therapie standardmäßig 5 Jahre45,46und als erweiterte Therapie bis zu 10 Jahre anzuwenden47. Daher müssen auch auftretende Nebenwirkungen entsprechend behandelt werden47.
Durch die anti-östrogene Wirkung von Tamoxifen und Aromatasehemmern sind die meisten Nebenwirkungen östrogenmangelbedingt und ähneln den typischen Symptomen während der Wechseljahre. Allerdings sind die Beschwerden häufig viel stärker ausgeprägt als die durchschnittlichen Wechseljahressymptome und können die Lebensqualität deutlich beeinträchtigen48. Neben vasomotorischen Symptomen kommt es auch bei bis zu 20 % der Therapieanwenderinnen zu einer vaginalen Atrophie49 mit enormem Leidensdruck bei den Mammakarzinom-Patientinnen44.
Häufig können die durch eine endokrine Therapie hervorgerufenen urogenitalen Beschwerden vermieden bzw. reduziert werden oder sind gut kontrollierbar – vorausgesetzt sie werden früh erkannt und adäquat behandelt50,51. Ziel der Behandlung ist es, die Symptome zu lindern und die mit dem Östrogenmangel assoziierten atrophischen Veränderungen aufzuheben52,53. Allerdings ist bei Patientinnen mit vorangegangenem hormonrezeptorpositivem Brustkrebs aufgrund des möglicherweise erhöhten Brustkrebsrisikos eine lokale oder systemische Hormontherapie kontraindiziert54. Infolgedessen gelten hormonfreie Behandlungsformen als erste Wahl. Diese haben jedoch den Nachteil, dass sie die Beschwerden nur teilweise oder nur kurzzeitig lindern und weniger wirksam als vaginal verabreichtes Östrogen sind48.
Bei andauernden und die Lebensqualität einschränkenden Symptomen kann daher gemäß aktueller Empfehlungen von Fachgesellschaften in Ausnahmefällen und bei Versagen von Alternativen auch eine Hormontherapie in Erwägung gezogen werden2,3,48,55, auch wenn die Studienlage dazu limitiert ist. Niedrig-dosierte vaginale Östrogentherapien sind wirksam und weisen aufgrund der minimalen systemischen Absorption generell ein gutes Sicherheitsprofil auf. Angesichts des potenziellen Risikos für einen geringen Anstieg der im Blut zirkulierenden Östrogene sollte eine niedrig-dosierte vaginale Östrogentherapie bei Brustkrebspatientinnen nur in Rücksprache mit dem behandelnden Onkologen begonnen werden3.
In einer Beobachtungsstudie56 wurde gezeigt, dass Patientinnen mit vorangegangenem Mammakarzinom, die eine Tamoxifen- bzw. Aromatasehemmer-Therapie erhielten, beim Einsatz von niedrig-dosiertem Östrogen über 3,5 Jahre kein erhöhtes Risiko für ein Mammakarzinom-Rezidiv aufwiesen.
In Studien mit Messungen von Östrogenspiegeln unter lokaler Östrogentherapie wurden überwiegend nur kurzfristige Anstiege der Spiegel nach den ersten Applikationen gezeigt44. Beispielsweise wurden in einer Pharmakokinetik-Studie57 mit Brustkrebspatientinnen unter einer Aromatasehemmer-Therapie nach Anwendung von ultra-niedrig dosiertem vaginalem Estriol (0,03 mg) mit Milchsäurebakterien zur Behandlung einer schweren vaginalen Atrophie die Östrogenspiegel im Serum gemessen. Nach der vaginalen Applikation konnte zu keinem Zeitpunkt des Therapieverlaufs ein Anstieg der Konzentrationen von Estron (E1) und Estradiol (E3) verzeichnet werden. Die Estriol(E2)-Konzentration war nach der ersten Anwendung auf max. 168 pg/ml erhöht, dieser Anstieg betrug nach 4 Wochen jedoch nur noch max. 44 pg/ml.
Weitere hormonelle Therapieoptionen
Wenn eine lokale vaginale Östrogentherapie zur Behandlung der mittelschweren bis schweren symptomatischen vulvovaginalen Atrophie (VVA) bei postmenopausalen Frauen nicht in Frage kommt, kann auch der selektive Östrogenrezeptormodulator (SERM) Ospemifen eingesetzt werden39,58. Klinische Daten haben zudem gezeigt, dass das synthetische Steroid Tibolon40 und Dehydroepiandrosteron (DHEA)41 positive Wirkungen bei der Behandlung der vaginalen Atrophie aufweisen. Insbesondere bei DHEA sind aber noch weitere Studien zur endgültigen Bewertung nötig1.
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