Welche Wirkungen hat eine HRT auf den Kohlenhydrat- und Lipidmetabolismus?
Eine Hormonersatztherapie kann den Kohlenhydrat- und Lipidstoffwechsel beeinflussen. Beispielsweise wird das „gute“ Cholesterin HDL im Serum erhöht und das Risiko an Diabetes-Typ-II zu erkranken erniedrigt. Manche Auswirkungen auf den Stoffwechsel hängen allerdings von der Applikationsroute des Östrogens oder der Wahl des Gestagens ab.
Wirkung einer Hormontherapie auf den Lipidmetabolismus
In der Zeit nach der Menopause kann es mit einer Zunahme des Körperfettes zu einer unvorteilhaften Veränderung des Lipidprofils im Serum kommen1. Der Anteil an HDL-Cholesterin nimmt ab und jener von LDL-Cholesterin und von Gesamtcholesterin nimmt zu2,3. Generell wird durch eine Substitution mit Östrogenen das HDL-Cholesterin erhöht und das LDL- sowie Gesamtcholesterin vermindert4.
Transdermale versus orale Anwendung
Hinsichtlich der Wirkungen einer Hormontherapie auf den Lipidstoffwechsel gibt es Unterschiede, die von der Applikationsart der Behandlung abhängig sind. Bei der oralen Hormontherapie mit Östrogenen kommt es neben einer Abnahme von LDL-Cholesterin und einer Zunahme von HDL-Cholesterin auch zu einem Anstieg der Triglyzeride im Serum3,41. Ein Triglyzerid-Anstieg gilt als kardiovaskulärer Risikofaktor; auch werden unter oraler Östrogentherapie die LDL-Partikel kleiner und dichter und weisen damit wahrscheinlich ein stärkeres atherogenes Potenzial auf42,43.
Auch die Wirkungen auf das Serumlipidprofil unterscheiden sich bei den Anwendungsformen: Bei einer perkutanen Estradiolsubstitution konnten vorteilhafte Effekte auf das Serumlipidprofil beobachtet werden44,45,46. Diese treten im Vergleich zur oralen Östrogensubstitution protrahierter ein und sind meist auch diskreter ausgeprägt. Langfristig können aber Gesamtcholesterin und die LDL-Fraktion gesenkt werden. Eine Steigerung der Triglyzeridspiegel findet unter der transdermalen Anwendung im Gegensatz zur oralen Substitution nicht statt3.
Wie eine placebokontrollierte Untersuchung von Jensen et al.46 belegt, bleiben bei Langzeitanwendung eines Estradiol-Gels, selbst in der maximalen Tagesdosis von 3 mg Estradiol, die Triglyzeridspiegel sowie die HDL-Cholesterin-Fraktion auch bei einer Substitutionsdauer von 2 Jahren praktisch konstant, wohingegen das Gesamtcholesterin und die LDL-Fraktion gegenüber Placebo signifikant gesenkt wurden (Abb. 1). Der Zusatz von mikronisiertem Progesteron über jeweils 12 Tage eines 25-Tage-Behandlungszyklus hatte hierauf keinen Einfluss.
Abbildung 1: Verhalten der Lipid- und Lipoproteinserumspiegel während der Behandlung mit einer Östrogen-Monotherapie, einer zyklischen Östrogen-Gestagen-Kombinationstherapie und Placebo46. Als Östrogen wurde ein Estradiol-Gel und als Gestagen wurde mikronisiertes Progesteron verwendet. Die Mittelwerte und Standardfehler sind als prozentuale Änderung gegenüber dem jeweiligen Ausgangswert angegeben. Signifikante Unterschiede gegenüber der Placebogruppe: * p < 0,05 / ** p < 0,01 / *** p < 0,001.
Konjugierte equine Östrogenen (CEE) versus Estradiol
Eine Metaanalyse von Pu et al.47 hat zu den unterschiedlichen Effekten einer Hormontherapie mit Estradiol oder CEE acht Studien ausgewertet48,49,50,51,52,53,54,55. Es stellte sich heraus, dass mit Anwendung von CEE die HDL-Spiegel höher und die LDL-Spiegel erniedrigt sind. Bei einer Behandlung mit Estradiol waren dafür der diastolische Blutdruck und die Triglycerid-Spiegel signifikant niedriger als bei CEE.
Wahl des Gestagens
Die derzeit in Kombination mit Substitutionsdosen von Östrogenen bei postmenopausalen Frauen angewendeten Gestagene führen gewöhnlich zu einer Reduktion der HDL41,56,57,58. Diese Wirkung hängt wahrscheinlich mit Veränderungen der hepatischen Lipase-Aktivität zusammen59 und wird als potenziell schädlich angesehen60,61,62. Studien zeigten, dass die Behandlung mit oralem mikronisiertem Progesteron allein63 oder zusätzlich zu einer Östrogentherapie41,56,64 geringere Veränderungen des HDL-Cholesterin-Metabolismus verursachte als synthetische Gestagene wie MPA, NET oder Norgestrel.
Kohlenhydratmetabolismus und Typ-II-Diabetes im Zusammenhang mit einer HRT
Für die Prävention des Typ-II-Diabetes gelten gleiche Grundsätze wie für die Prävention kardiovaskulärer Erkrankungen5. Auch bei Personen mit bereits existentem Diabetes ist ein vordringliches Behandlungsziel die Reduktion des erhöhten kardiovaskulären Risikos6. Dazu gehört die Anpassung von Faktoren wie Blutzucker (< 7 % HbA1c), Blutdruck (Zielwert < 140/85 mmHg) und Blutfetten (Zielwert bei hohem kardiovaskulären Risiko: LDL-Cholesterin < 100 mg/100 ml)6, aber auch Lebensstilanpassung wie Nikotinabstinenz, Gewichtskontrolle, Ernährung und Sport.
Auch wenn die Prävention von Typ-II-Diabetes kein primärer Endpunkt in den meisten prospektiven Studien darstellte, sprechen große randomisierte kontrollierte, sowie epidemiologische Studien für einen positiven Effekt einer HRT auf die Glukosehomöostase7,8 (Tab. 1). Trotz dieser Ergebnisse wird ihr Einsatz insgesamt nicht zur Primärprävention von Diabetes empfohlen9,10.
Tabelle 1: Verschiedene Studienergebnisse zum Effekt einer menopausalen Hormontherapie auf das Diabetes-Typ-II-Risiko (modifiziert nach Mauvais-Jarvis et al. 2017)7
In HERS (Heart and Estrogen/progestin Replacement Study)27 wurde das Risiko, dass im Studienverlauf ein Diabetes neu diagnostiziert wird, signifikant um 35 % vermindert12. Insbesondere wurde durch die Hormonanwendung der weitere Anstieg des Nüchternblutzuckers im Studienverlauf vermieden, der unter Placebo zu beobachten war.
In gleicher Weise war bei Einsatz der gleichen oralen Kombination aus konjugierten Stutenöstrogenen (CEE) und dem Gestagen Medroxyprogesteronacetat (MPA) in der WHI-Studie das Diabetes-Risiko signifikant um 21 % vermindert21. Bei Frauen, die die Studienmedikation zuverlässig einnahmen, war die signifikante Reduktion des Diabetes-Risikos mit 33 % stärker ausgeprägt. Im Östrogen-Arm der WHI betrug die Abnahme des Diabetes-Risikos insgesamt 12 %; bei den Frauen mit zuverlässiger Hormonanwendung jedoch signifikante 27 %22. In beiden Armen der WHI war das verminderte Diabetes-Risiko mit einer erhöhten Insulinsensitivität verbunden, bestimmt anhand jeweils signifikanter Reduktionen des HOMA-IR21,22. Dies bedeutete auch, dass die jeweiligen signifikanten Verminderungen des Nüchternblutzuckers von signifikanten Reduktionen des Nüchterninsulins begleitet waren28,29.
Eine Metaanalyse von 107 Studien aus dem Jahr 2006 zeigte eine um 13 % verminderte Insulinresistenz (HOMA-IR; 95%-KI 17,1–8,6) und eine Reduktion neu diagnostizierter Diabetes-Fälle um 30 % (95%-KI 0,6–0,9)3.
Ähnliche Beobachtungen legte eine Metaanalyse von Studien, die zwischen 1997 und 2011 publiziert wurden, dar. Als Zusammenfassung wurde geschätzt, dass eine Östrogen-Gestagen-Therapie die Inzidenz für Typ-II-Diabetes um fast 40 % reduziert, mit geringeren Nüchternglukose- und Hämoglobin-A1c-Spiegeln23.
Auch bei neueren randomisierten, kontrollierten Studien wie der KEEPS-14 und der ELITE-Studie30 wurde eine Reduktion der Insulinresistenz oder des glykierten Hämoglobins (HbA1c) bei postmenopausalen Frauen ohne Diabetes festgestellt.
Orale versus transdermale Anwendung
Die positiven Effekte auf den Blutzuckerhaushalt wurden sowohl bei transdermaler als auch bei oraler Anwendung von Östrogenen dokumentiert3,7,11. Die orale Anwendung scheint allerdings stärkere Effekte hervorzurufen. Dies ist vermutlich auf den First-Pass-Effekt zurückzuführen, wodurch eine bessere Suppression der hepatischen Glukoseproduktion erfolgt und durch eine erhöhte SHBG-Produktion die Konzentration an freiem Testosteron abnimmt, was mit einem erhöhten Risiko für Typ-II-Diabetes assoziiert wurde7,31,32,33.
In der derzeit größten Studie (KEEPS), in der die beiden Anwendungsformen direkt verglichen wurden, konnte allerdings im Gegensatz dazu nur mit der transdermalen Anwendung von Estradiol und nicht der oralen Einnahme von konjugierten Stutenöstrogenen eine Senkung der Insulinresistenz und der Serum-Insulinkonzentration dokumentiert werden14. Ein Grund hierfür könnte die im Vergleich zur WHI- und HERS-Studie geringere Dosierung von CEE in der KEEPS-Studie (0,45 mg) sein.
Wahl des Gestagens
Die meisten randomisierten kontrollierten Studien zeigten bei zusätzlicher Gabe eines Gestagens einen abschwächenden Effekt der positiven Stoffwechselwirkungen von Östrogenen7. Allerdings ist hierbei die Wahl des Gestagens sowie dessen Dosierung entscheidend. Insbesondere MPA scheint den positiven Effekt von Östrogenen auf die Glukose-Homöostase zu verringern34. Für Norethisteronacetat sind die Daten weniger eindeutig35,36,37. Es scheint entweder neutral zu sein oder bei höheren Konzentrationen den Östrogeneffekt leicht abzuschwächen. Progesteron zeigte bei alleiniger Anwendung keinen Einfluss auf die Nüchtern-Glukose-Werte38 und wirkt dem positiven Effekt der Östrogene nicht entgegen39.
In der prospektiven E3N-EPIC-Kohortenstudie wurde auch das Diabetesrisiko in Abhängigkeit von der Art der HRT inklusive der verschiedenen Gestagentypen untersucht11. Es wurden 63.624 postmenopausale Frauen ohne bekannten Diabetes zu Studienbeginn, die am Anfang der Untersuchung zwischen 40 und 65 Jahre alt waren, über im Mittel 10,4 Jahre beobachtet. Dabei wurden in 663.087 Personenjahren 1.220 Fälle eines neu aufgetretenen Typ-II-Diabetes erfasst. Frauen, die eine HRT anwendeten oder angewendet hatten, wiesen ein um 25 % signifikant vermindertes Diabetesrisiko auf, wenn die Veränderung des BMI im Studienverlauf berücksichtigt wurde. Hinsichtlich spezifischer Östrogen-Gestagen-Kombinationen ergab sich jedoch nur mit transdermalem Östrogen plus Progesteron eine signifikante Reduktion des Diabetes-Risikos (RR 0,67; 95%-KI 0,54–0,84) bei hinreichendem Expositionsumfang (112 Fälle bei 7.725 exponierten Frauen). Es konnte allerdings auch kein signifikanter Unterschied zwischen den verschiedenen Gestagenen gezeigt werden.
HRT bei Frauen mit bereits existentem Typ-II-Diabetes
Auch bei postmenopausalen Frauen mit Diabetes scheint sich eine Hormonersatztherapie positiv auf die Blutzuckerkontrolle auszuwirken7. Die Datenlage ist allerdings nicht so umfangreich und wurde nicht über den langen Zeitraum überprüft, wie es bei Frauen ohne Diabetes der Fall ist. Die bereits oben erwähnte Metaanalyse stellte eine Reduktion des Nüchternzuckers um 11,5 % (95%-KI 18,0–5,1) und der Insulinresistenz um 35,8 % (HOMA-IR; 95%-KI 51,7–19,8) fest3.
Laut der britischen NICE Guideline stellt die transdermale HRT bei Frauen mit Typ-II-Diabetes die gängige Praxis dar40.
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