Verfahren der assistierten Reproduktionstherapie

Die assistierte Reproduktionstherapie (ART) ist definiert als ärztliche Hilfe zur Erfüllung des Kinderwunsches eines Paares. Die dabei eingesetzten medizinischen Behandlungen und Methoden zur Herbeiführung einer Schwangerschaft umfassen unter anderem die Handhabung der menschlichen Keimzellen oder Embryonen¹.

Die am häufigsten angewendeten Verfahren sind

• Insemination,
• In-vitro-Fertilisation (IVF),
• intrazytoplasmatische Spermieninjektion (ICSI) und
• Kryozyklus.

Obwohl nur Paare eingeschränkter Fertilität mittels ART behandelt werden, hat sich gezeigt, dass die Schwangerschaftsraten nach ART in etwa mit denen natürlicher Schwangerschaften übereinstimmen (Abb. 1)². Dies legt nahe, dass die Fertilitätseinschränkung betroffener Paare durch die ART aufgehoben wird.

Abbildung 1: Kumulative Schwangerschaftsraten nach ART und in natürlichen Zyklen (modifiziert nach Gnoth et al. 2011²).

Epidemiologie

Seit Ende der 1970er Jahre wird die ART bei vielen Paaren mit unerfülltem Kinderwunsch für eine erfolgreiche Initiierung einer Schwangerschaft eingesetzt. Weltweit kamen so bis zum Jahr 2015 insgesamt etwa 5 Millionen Kinder nach einer IVF oder ICSI zur Welt³. Die Anzahl an Behandlungen steigt auch in Deutschland wieder jährlich an, nachdem es im Jahr 2004 einen Einbruch gegeben hatte (Tab. 1).

Tabelle 1: Anzahl an ART-Behandlungen in den Jahren 1982–2016 (modifiziert nach Deutsches IVF Register e. V. 2017 ³) 

Werte für die Jahre 1991–2001 und 2005–2011 sind auf der Website des Deutschen IVF Registers zu finden (www.deutsches-ivf-register.de).

Zur ART gehören auch Behandlungen mittels intratubaren Gametentransfers (engl.: gamete intrafallopian transfer = GIFT), die aufgrund einer dabei erforderlichen Laparoskopie seit 2005 nur noch sehr selten durchgeführt werden⁴.

Gesetzliche Vorgaben

Der Behandlungsrückgang 2004 war die direkte Folge des Gesetzes zur Modernisierung der gesetzlichen Krankenversicherung (GKV-Modernisierungsgesetz) im Jahr 2003⁵. Hierbei wurde den Patienten im Fall einer ART eine Eigenbeteiligung von 50 % der Kosten auferlegt. Mittlerweile hat sich die Situation für die Patienten verbessert und die gesetzlichen Krankenkassen finanzieren teilweise mehr als 50 %. Außerdem können in einigen Bundesländern Zuschüsse beantragt werden. Werden Zuschüsse gewährt, so beteiligt sich der Bund ebenfalls an den Behandlungskosten.

Indikationen für eine ART

Die (Muster-)Richtlinie der Bundesärztekammer zur Durchführung der assistierten Reproduktion aus dem Jahre 2006 wurde im Mai 2018 durch eine komplett neu gefasste Richtlinie der Bundesärztekammer zur Entnahme und Übertragung von menschlichen Keimzellen im Rahmen der assistierten Reproduktion ersetzt¹. In der neuen Richtlinie sind die Indikationen des jeweiligen Verfahrens für Deutschland detaillierter definiert (Tab. 2)¹.

Tabelle 2: Indikation für eine Insemination, IVF und ICSI (modifiziert nach Bundesärztekammer 2018¹) 

Wenngleich bei Frauen nach erfolgloser ART eine geringere Lebensqualität festgestellt wurde, scheint diese Erfolglosigkeit das langfristige Wohlergehen der Frauen nicht zu gefährden⁶. Zudem konnte in aktuellen Studien keine Assoziation zwischen der Entwicklung von Krebs oder auch dem Prader-Willi-Syndrom und einer ART hergestellt werden^7,8,9.

Kryokonservierung

Seit Anfang der 1980er Jahre werden Embryonen oder Eizellen kryokonserviert. Hierbei wird die Vitrifikation als Einfrierverfahren bevorzugt, da eine schädigende Eiskristallbildung bei diesem Verfahren vermieden wird^10,11. Gründe zur Konservierung sind

• eine anstehende Chemo- oder Strahlentherapie¹²,
• eine erneute ART nach zuvor erfolgloser Behandlung zur Vermeidung einer erneuten Ovarpunktion und hormoneller Stimulierung sowie
• soziale Faktoren ("social egg freezing")¹³.

Basiselemente zur Durchführung der ART

Die ART besteht aus den drei Basiselementen

• ovarielle Stimulation,
• Reproduktionstechnik (Insemination, IVF, ICSI, Kryozyklen) und
• Lutealphasenunterstützung.

Ovarielle Stimulation

Das Ziel der ovariellen Stimulation ist ein Anstieg des follikelstimulierenden Hormons (FSH) für eine polyfollikuläre Entwicklung. Die Stimulation der Ovarien kann erfolgen mittels¹⁴

• Clomifen,
• FSH und
• humanem Menopausengonadotropin (hMG).

Für die ovarielle Stimulation stehen verschiedene Protokolle zur Verfügung (Abb. 2). Gonadotropin-Releasing-Hormon (GnRH)-Agonisten sowie -Antagonisten werden zunächst zur Unterdrückung der endogenen Gonadotropine eingesetzt. Dadurch wird ein endogener Anstieg des luteinisierenden Hormons (LH) verhindert¹⁵, der zur spontanen Rupturierung und Degeneration des Follikels führen kann. Der Einsatz von GnRH-Agonisten startet vor der Stimulation, zum Beispiel in der midlutealen Phase des Vorzyklus¹⁸, da die Down-Regulation der hypophysären GnRH-Rezeptoren erst durch die kontinuierliche Verabreichung erreicht wird (Langprotokoll). Die Effizienz der Down-Regulation kann anhand der Suppression des endogenen LH und des endogenen Estradiol vor Beginn der Stimulation überprüft werden¹⁸. Hingegen hemmen GnRH-Antagonisten die Ausschüttung der Gonadotropine (FSH, LH) direkt, ihr Einsatz wird in der Regel während der bereits laufenden Stimulation begonnen (Kurzprotokoll). Die finale Eizellreifung wird schließlich mit humanem Choriongonadotropin (hCG) eingeleitet. Die Follikelpunktion und das Absaugen der Oozyten erfolgt nach 36 Stunden¹⁶, der Embryotransfer (ET) in den Uterus nach weiteren 48–72 Stunden¹⁷ oder erst nach 120 Stunden¹⁸.

Abbildung 2: Agonisten- und Antagonisten-Protokoll zur ovariellen Stimulation.

Auch GnRH-Agonisten wurden im Kurzprotokoll eingesetzt. Da sie initial eine verstärkte Gonadotropin-Ausschüttung auslösen ("Flare-Up"), galten sie vor allem als Option für Frauen, deren Eierstöcke schlecht auf Gonadotropine ansprechen ("Poor Responder")¹⁹. Ou et al. (2015) demonstrierten in einer retrospektiven Analyse an 5.662 IVF-ET/ICSI-Zyklen, dass das Langprotokoll dem Kurzprotokoll bei Frauen gleichen Alters hinsichtlich Implantations-, Schwangerschaftsraten und Oozytenausbeute (ovarielle Reaktion) überlegen ist¹⁸. Interessanterweise wurden in einer systematischen Meta-Analyse zu Kurzprotokollen mit Einsatz von GnRH-Antagonisten bei Poor-Responder-Frauen vergleichbare Schwangerschaftsergebnisse wie für Langprotokolle unter Verwendung von GnRH-Agonisten gezeigt²⁰. Weil mit GnRH-Antagonisten generell geringere Raten an unerwünschten ovariellen Überstimulationen beobachtet wurden, können entsprechende Kurzprotokolle als Methode der ersten Wahl für Poor-Responder-Frauen angesehen werden. Für Frauen, die normal oder gut auf Gonadotropine ansprechen, waren jedoch die Schwangerschaftsraten im Kurzprotokoll mit GnRH-Antagonisten signifikant niedriger im Vergleich zum Langprotokoll mit GnRH-Agonisten²⁰.

Allgemein gelten als prädiktive Faktoren der ovariellen Reaktion²¹:

• Alter der Frau,
• Anti-Müller-Hormon (AMH)-Spiegel,
• Anzahl der Antralfollikel (engl.: antral follicle count = AFC),
• FSH-Spiegel und
• Länge des Menstruationszyklus.

Nelson et al. (2015) verglichen in einer retrospektiven Analyse zweier multizentrischer Studien die Aussagekraft von AMH und AFC auf die ovarielle Reaktion nach Stimulation²². Sowohl unter Verwendung von GnRH-Agonisten als auch -Antagonisten korrelierte das AMH (r = 0,56) stärker mit der Oozytenausbeute als die AFC (r = 0,28).

Reproduktionstechniken

1. Insemination
Unter Insemination versteht man das Einbringen des Nativspermas in die Zervix (intrazervikale Insemination, ICI) oder des aufbereiteten Spermas in den Uterus (intrauterale Insemination, IUI) bzw. in die Eileiter (intratubare Insemination, ITI)¹. Dabei kommt der IUI gemäß Studien die größte Bedeutung zu^23,24,25,26.

Die Begleitung der IUI mittels Sonographie ist umstritten. Gemäß Polat et al. (2015) steigert eine von Sonographie begleitete IUI die Schwangerschaftsraten nicht²⁷. Gegensätzlich dazu empfehlen Otzekin et al. (2013) eine Sonographie während der IUI basierend auf den Ergebnissen einer retrospektiven Studie mit erhöhten Schwangerschaftsraten²⁸.

Generell verliert die Insemination jedoch zunehmend an Relevanz. In einem Vergleich von IVF und IUI ermittelten Elzeiny et al. (2014) sowohl höhere Schwangerschaftsraten (40 vs. 12 %) als auch Lebendgeburtenraten (40 vs. 6 %) nach einer IVF²⁹. Darüber hinaus war die IVF kosteneffizienter.

2. In-vitro-Fertilisation
Mit Louise Brown wurde 1978 der erste Mensch nach einer IVF geboren³⁰. Unter IVF, auch als "extrakorporale Befruchtung" bezeichnet, versteht man die Vereinigung einer Eizelle mit einer Samenzelle außerhalb des Körpers der Frau¹.

Die IVF läuft wie in Abbildung 3 dargestellt ab.

Abbildung 3: Ablauf einer IVF (modifiziert nach Ludwig 2002³¹).

Trotz der durch Technikfortschritt gegebenen Möglichkeiten, das Endometriumvolumen oder auch den subendometrialen Blutfluss zu untersuchen, werden heute immer noch die Dicke sowie Struktur des Endometriums am häufigsten zur Beurteilung der endometrialen Rezeptivität (ER) herangezogen³². Zur zuverlässigen Beurteilung der ER wurde ferner ein genetischer Test (engl.: endometrial receptivity array = ERA) etabliert^33,34. Damit kann anhand von 238 Genen das Implantationsfenster der Frauen individuell bestimmt werden³³. Gemäß Ruiz-Alonso et al. (2013) konnten so die Schwangerschaftsraten bei Frauen mit wiederholtem Implantationsversagen durch den mittels ERA personalisierten Embryotransfer erhöht werden³⁵.

Neben medizinischen Gründen für den Abbruch einer IVF, wie z. B. bei vorzeitiger Ovulation, brechen einige Paare die Behandlung freiwillig ab. Die Hauptgründe sind Umfragen zufolge Hoffnungslosigkeit auf Erfolg sowie der psychologische Stress^36,37. Auch in der Richtlinie der Bundesärztekammer wurde konstatiert, dass Patienten die Informationen zur psychosozialen Beratung als unzureichend empfinden und den Betroffenen eine weiterführende Beratung durch entsprechend qualifizierte Psychotherapeuten oder psychosoziale Beratungsstellen empfohlen werden sollte¹.

3. Intrazytoplasmatische Spermieninjektion
Die ICSI verläuft generell analog zur IVF (Abb. 3), jedoch wird abweichend nur eine Samenzelle direkt in das Zytoplasma der Eizelle injiziert. Bei Paaren mit Kryptozoospermie oder Azoospermie des Mannes werden durch die Kombination einer testikulären Spermienextraktion (TESE) oder mikrochirurgischen epididymalen Spermienaspiration (MESA) mit ICSI (TESE- bzw. MESA-ICSI) die Aussichten auf Erfüllung des Kinderwunsches verbessert und die Geburtenraten erhöht^38,39. Liegt der Subfertilität des Paares jedoch kein männlicher Faktor zugrunde, so bleiben die Lebendgeburtenraten von ICSI und IVF vergleichbar⁴⁰. Wie generell bei IVF steht auch der Erfolg einer ICSI in direktem Zusammenhang mit dem Alter der Frau (Abb. 4)^3,41. Demnach sinken die Schwangerschafts- sowie Geburtenraten mit steigendem Alter der Frau, während gleichzeitig die Abortraten zunehmen.

Abbildung 4: Schwangerschaftsraten und -verläufe in Abhängigkeit des Alters der Frau 2010-2015 (modifiziert nach Deutsches IVF Register e. V. 2017³). ET = Embryotransfer; SS = Schwangerschaft. 

Van Loendersloot et al. (2013) entwickelten auf Grundlage von 2.621 Zyklen bei 1.326 mit ICSI oder IVF behandelten Paaren ein Vorhersagemodell zur Berechnung der Erfolgschancen⁴². Dieses Modell beinhaltet 13 Variablen, darunter beispielsweise das Alter der Frau und die Dauer der Subfertilität.

4. Kryozyklen
Bei Kryozyklen wird ein Embryo, der vorher als unfertilisierte bzw. fertilisierte Oozyte oder Embryo kryokonserviert wurde, in das Cavum uteri übertragen (engl.: frozen embryo transfer = FET). Einer Meta-Analyse von Roque et al. (2013) zufolge ergeben sich durch FET signifikant höhere Schwangerschaftsraten im Vergleich zum Transfer frischer Embryonen⁴³. Dies basiert vermutlich auf einer besseren Synchronisation zwischen Embryo und Endometrium.

Casper und Yanushpolsky (2016) stellten drei Regime der Führung von Kryozyklen gegenüber, die sie als natürliche, modifiziert natürliche (hCG-Trigger) und programmierte Zyklen bezeichneten (Tab. 3)⁴⁴. Sie plädierten dafür, dass nicht nur in programmierten, sondern auch in natürlichen Zyklen eine Progesteronergänzung erwogen werden sollte.

Tabelle 3: Drei Regime der Führung von Kryozyklen (modifiziert nach Casper & Yanushpolsky 2016⁴⁴)

Als die beiden häufigsten Varianten wurden "natürliche" Zyklen mit oder ohne hCG-Trigger zur Ovulationsinduktion einerseits und Hormontherapie-Zyklen mit oder ohne GnRH-Agonisten-Suppression andererseits identifiziert⁴⁵.

Aqha-Hosseini et al. (2018) empfehlen basierend auf den Ergebnissen einer Studie an Frauen mit regulärem Menstruationszyklus einen FET in natürlichen Zyklen, da bei vergleichbaren Schwangerschaftsraten keine Medikation nötig ist. Zudem treten keine unerwünschten Wirkungen auf und die Kosten sind signifikant geringer⁴⁶.

Lutealphasenunterstützung

Insbesondere bei Zyklen mit polyfollikulärer Entwicklung oder dem Einsatz von GnRH-Agonisten und -Antagonisten entsteht oftmals eine Lutealphaseninsuffizienz^47,48. Daher wird seitens der Experten eine hormonale Unterstützung der Lutealphase empfohlen^49,50,51. Derzeit gilt die vaginale Anwendung von Progesteron als Hauptform der Unterstützung der Lutealphase⁵². Insbesondere sollte diese bei Einsatz von Langprotokollen mit Down-Regulation durch GnRH-Agonisten erfolgen, da die hypophysäre LH-Sekretion blockiert bleibt. Auf routinemäßige hCG-Gabe zur Lutealphasenunterstützung wird vielfach verzichtet, da häufiger ovarielle Hyperstimulationssyndrome auftreten^53,54,55,56.