Progesteron zur Therapie und Prävention

Das Ermöglichen sowie der Erhalt einer Schwangerschaft sind die Hauptaufgaben von Progesteron, welches bei Frauen vor allem während der Lutealphase gebildet wird. Entsprechend ist Progesteron eines der wichtigsten Sexualhormone der Frau.


Im Rahmen der assistierten Reproduktionstherapie (ART) ist Progesteron mittlerweile bereits fester Bestandteil der Behandlung. Denn die dabei regelhaft entstehende Lutealphaseninsuffizienz (engl.: luteal phase deficiency = LPD) ist eine der Indikationen von Progesteron. Daneben spielt Progesteron eine ebenso wichtige Rolle während der Schwangerschaft. Die Wirksamkeit gilt als gesichert bei einer ART-bedingten LPD1,2,3 sowie zur Prävention von Frühgeburten bei Frauen mit verkürzter Zervix4,5. Außerdem findet Progesteron weitere Anwendung in Kryozyklen, bei Frauen mit vorausgegangenen ektopen Schwangerschaften und bei Frauen mit habitueller Abortneigung.

Progesteron bei Lutealphaseninsuffizienz

Die erstmalig 19496 beschriebene Lutealphaseninsuffizienz ist durch eine ungenügende Progesteronproduktion gekennzeichnet7, die sich aus einer verkürzten Lutealphase ergibt. Damit einhergehend bleibt die vollständige sekretorische Umwandlung des Endometriums aus8,9. Die Implantation des Embryos und Aufrechterhaltung einer Frühschwangerschaft werden dadurch erschwert.

Symptome

Klinisch manifestiert sich eine LPD durch10,11,12

  • abnorme Estradiol- und Progesteronspiegel,
  • eine Verkürzung des Menstruationszyklus und
  • irreguläre Menstruationsblutungen.

Eine LPD sollte bei ungeklärter Infertilität in Betracht gezogen werden. Obgleich einer sporadisch auftretenden LPD eine limitierte klinische Relevanz zugeordnet wird11, können Infertilität, Frühaborte und habituelle Aborte auf eine LPD zurückgeführt werden12,13,14.

Diagnose

Entsprechend der Expertenmeinungen in der aktuellen Literatur werden keine der diagnostischen Methoden zur Evaluation einer LPD als zuverlässig erachtet15,16,17,18. Eine kritische Auseinandersetzung und vorsichtige Interpretation ist daher unumgänglich. Endokrine Abnormitäten wie eine Hyperprolaktinämie, Hypo- und Hyperthyreose oder Hyperandrogenämie, die sekundär zu einer LPD führen, sollten vorab ausgeschlossen werden13,19.

Die Diagnostik der LPD beruht generell auf20

  • der Zyklusdatierung durch eine histologische Evaluation der endometrialen Reife,
  • der Bestimmung der Serumkonzentration des Progesterons und
  • der mittels Basaltemperatur bestimmten Lutealphasenlänge.

Die histologische Zyklusdatierung wird infolge ihrer geringen diagnostischen Genauigkeit, resultierend aus der normalen inter- und intraindividuellen Variation der endometrialen Reifung, in Frage gestellt21,22. Eine suboptimale Progesteronproduktion ist durch die pulsatile Ausschüttung zudem schwierig zu identifizieren. Selbst die mehrfache Konzentrationsbestimmung ist potentiell unzuverlässig18. Die Bestimmung der Lutealphasenlänge mittels Basaltemperatur ist aufgrund der unzureichenden Genauigkeit und der Unannehmlichkeiten für die Patientinnen ebenso weniger gut geeignet20,23,24.

Lutealphaseninsuffizienz bei der assistierten Reproduktionstherapie

Bei der ART ist unter Einsatz von Gonadotropin-Releasing-Hormon (GnRH)-Agonisten und -Antagonisten mit einer LPD zu rechnen25. Während sich die Lutealphase in normalen Zyklen aufgrund der protrahierten Progesteronproduktion über zirka 14 Tage erstreckt, bewirkt die forcierte, aber rasch abbrechende Progesteronproduktion bei der ART eine Verkürzung der Lutealphase (Abb. 1)26.

Abbildung 1: Lutealphasenlänge und Progesteronkonzentrationen im normalen und hyperstimulierten Zyklus (modifiziert nach Fauser & Devroey)27.

Als wahrscheinlichste Ursache einer LPD im Rahmen der ART wird die während der Follikelphase erreichte multifollikuläre Entwicklung diskutiert. Diese führt zu lutealen supraphysiologischen Konzentrationen von Progesteron und Estradiol, welche die Sekretion des luteinisierenden Hormons (LH) über negative Rückkopplung auf Ebene der Hypothalamus-Hypophysenachse direkt hemmen28,29.

Hormonale Unterstützung der Lutealphase

Eine hormonale Unterstützung der Lutealphase im Rahmen der ART wird in weitgehender Übereinstimmung als unumgänglich angesehen1,2,3. Insbesondere bei stimulierten Zyklen mit multifollikulärer Reifung oder Verwendung von GnRH-Agonisten und -Antagonisten zur Suppression ist eine Lutealphasenunterstützung indiziert30. Die Behandlung erfolgt mit humanem Choriongonadotropin (hCG) zur Stimulation des Gelbkörpers oder mit Progesteron zur direkten Behandlung.

Von der routinemäßigen Lutealphasenunterstützung mit hCG wird wegen des häufigeren Auftretens eines ovariellen Hyperstimulationssyndroms (OHSS) abgeraten31,32,33,34. Ugur et al. (2001) untersuchten in einer prospektiven randomisierten Studie die Schwangerschaftsraten und das Auftreten von OHSS bei 375 Patientinnen, die hCG, Progesteron oder eine Kombination von beidem zur Unterstützung der Lutealphase erhielten35. Während die Schwangerschaftsraten in den Gruppen vergleichbar waren, entwickelten unter Therapie mit hCG (allein oder in Kombination mit Progesteron) signifikant mehr Frauen ein OHSS als die mit ausschließlich Progesteron behandelten Frauen.

Applikationsformen von Progesteron

Zur Lutealphasenunterstützung wird Progesteron ab dem Tag der hCG-Injektion bis maximal zur 12. Schwangerschaftswoche täglich verabreicht. Zur Verfügung stehen orale, intramuskuläre (i.m.), subkutane (s.c.) oder vaginale Applikationsformen.

Die vaginale Applikation von Progesteron zur Unterstützung der Lutealphase im Rahmen einer ART wurde von Ludwig & Diedrich (2001) als optimale Verabreichungsform empfohlen36. Einer im Jahr 2012 durchgeführten weltweiten Umfrage zufolge wurde an 408 IVF-Zentren überwiegend (94 %) vaginales Progesteron zur Unterstützung der Lutealphase eingesetzt (Abb. 2)37.

Abbildung 2: Einsatz unterschiedlicher Applikationsformen von Progesteron an 408 IVF-Zentren in 82 Ländern (Daten aus Vaisbuch et al. 201437).

Bei Unverträglichkeit der Patientinnen gegenüber vaginal verabreichbaren Präparaten kann die subkutane Injektion erwogen werden. In zwei Studien wurde gezeigt, dass diese der vaginalen Applikation nicht unterlegen ist38,39. Orale Applikationsformen spielen hingegen wegen der schwankenden Resorption sowie Metabolisierung und damit geringeren Bioverfügbarkeit nur eine untergeordnete Rolle40,41. Die intramuskuläre, aber auch die subkutane Injektion ist für die Patientinnen ferner schmerzhaft und umständlich. Außerdem können Fallberichten zufolge nach intramuskulärer Injektion von öligen Progesteronformulierungen eosinophile Pneumonien auftreten42,43,44,45.

Vaginal verabreichtes Progesteron gilt als „Goldstandard“ zur Unterstützung der Lutealphase

Der bei vaginaler Applikation experimentell und klinisch dargelegte uterine First-Pass-Effekt bedingt eine Anreicherung des Progesterons im Uterus, wohingegen die systemisch verfügbare Konzentration niedrig bleibt46,47,48. Somit ergeben sich für die Patientinnen weniger Nebenwirkungen. Durch Umgehung des hepatischen First-Pass-Effektes werden zudem eine Leberbelastung sowie beträchtliche Metabolisierung des Progesterons und damit schwankende Blutspiegel vermindert41,49. Daher gilt die Verabreichung von vaginalem Progesteron als „Goldstandard“ zur Lutealphasenunterstützung37,50.

In einer randomisierten Cross-over-Studie wurde die vaginale Bioverfügbarkeit zweier vaginaler Applikationsformen (progesteronhaltige Weichkapsel und Gel) nach einmaliger Applikation an 23 Frauen untersucht51. Während die Serumspitzenkonzentrationen vergleichbar waren, unterschied sich der Zeitpunkt ihres Auftretens deutlich (tmax[Weichkapsel] = 40,55 h; tmax[Gel] = 10,08 h). Die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (engl.: area under the curve = AUC) der Weichkapsel war demnach um zirka 50 % größer als die des Gels. Daraus resultiert für die Weichkapsel eine höhere vaginale Bioverfügbarkeit.

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