Weitere Anwendungen von Progesteron

Progesteronergänzung in Kryozyklen

Während des Kryozyklus wird ein zuvor als Embryo oder Oozyte kryokonservierter Embryo in das Cavum uteri transferiert (engl.: frozen embryo transfer = FET). Die Kryozyklen können in drei verschiedenen Varianten durchgeführt werden¹:

• in natürlichen Zyklen,
• unter hormonaler Stimulation (mit hCG oder Clomifen) oder
• in künstlichen Zyklen (mit Estradiol und Progesteron).

Dabei ist die Überlegenheit einer FET-Variante im Vergleich zu den anderen Methoden hinsichtlich Schwangerschaftsraten in der Literatur bislang nicht belegt^2,3,4,5. So wurde in zwei Studien kein Unterschied in den Schwangerschaftsraten nach FET in natürlichen oder künstlichen Zyklen festgestellt^3,4. Der FET nach einem Zyklus unter hormoneller Stimulation führte ebenfalls zu vergleichbaren Schwangerschaftsraten⁵.

Progesteron ist in künstlichen Kryozyklen fester Bestandteil in den Behandlungsregimen, während es in natürlichen Zyklen und Zyklen unter hormonaler Stimulation nach dem Embryotransfer optional supplementiert werden kann. Einer Studie von Bjuresten et al. (2011) zufolge ist jedoch die Lebendgeburtenrate signifikant höher bei Applikation von vaginalem Progesteron zur Unterstützung der Lutealphase nach einem FET im natürlichen Zyklus⁶. Die in die Studie eingeschlossenen 435 Frauen hatten entweder 2 × täglich 400 mg vaginales Progesteron ab dem Tag des FET in natürlichen Zyklen oder keine Lutealphasenunterstützung erhalten. In einer prospektiven Studie von Eftekhar et al. (2013) an 102 Frauen hingegen war der Unterschied zwischen den Schwangerschaftsraten von mit Progesteron behandelten Frauen (33,3 %) und der Kontrollgruppe (27,5 %) nicht signifikant⁷.

Ein optimales, universell einsetzbares Protokoll für die Progesteron-Supplementierung in FET-Zyklen, existiert derzeit nicht⁸. Daher werden verschiedene Regime angewandt, wie z. B. der Beginn der Progesteron-Supplementierung

• an Zyklustag 3 mit FET an Zyklustag 3,
• an Zyklustag 4 mit FET an Zyklustag 3,
• an Zyklustag 5 mit FET an Zyklustag 5 oder
• an Zyklustag 6 mit FET an Zyklustag 5.

Nach Kofinas et al. (2015) sollte die Progesteronkonzentration am Tag des FET jedoch bei < 20 ng/ml liegen, da Konzentrationen oberhalb 20 ng/ml mit einer geringeren Lebendgeburtenrate sowie einer höheren Abortrate assoziiert waren^9,10.

Progesteron vor dem FET

Gemäß einer retrospektiven Analyse von Dong et al. (2014) existieren Hinweise darauf, dass die Schwangerschaftsraten nach Planung und Durchführung des FET anhand des Progesteron-Serumspiegels signifikant erhöht werden können¹¹. Dazu wurden Daten von 224 Frauen analysiert, bei denen ein FET durchgeführt worden war. Die Schwangerschaftsraten betrugen 63,0 % nach Planung des FET anhand des Progesteron-Serumspiegels und 48,3 % nach Planung anhand der Ovulation (p = 0,03). Die optimale Dauer der Supplementierung vor dem FET ist jedoch nicht eindeutig bestimmt. Einer Pilotstudie mit 66 Frauen von Sharma & Majumdar (2016) zufolge ist eine 3-tägige Supplementierung von Progesteron vor dem FET hinsichtlich der Schwangerschafts- und Implantationsraten einer 4-tägigen Supplementierung überlegen¹². Hingegen bestimmten Van de Viijver et al. (2016) eine signifikant niedrigere Rate an frühen Schwangerschaftsverlusten bei Beginn der Supplementierung mit 3 × 200 mg Progesteron täglich vaginal 5 Tage vor dem FET im Vergleich zu 3 Tagen vor dem FET¹³. Gewiss sind weitere Studien nötig, um diese Aussage bestätigen zu können¹⁴. Mackens et al. (2017) plädieren für eine standardisierte Timing-Strategie, um das Endometrium optimal vorzubereiten¹⁵. Die Supplementierung von Progesteron sollte demnach am theoretischen Tag der Oozytenentnahme in künstlichen Zyklen starten.

Weitere Einsatzmöglichkeiten von Progesteron während der Schwangerschaft

Neben dem Einsatz von Progesteron in Kryozyklen und zur Kompensation einer ART-bedingten Lutealphaseninsuffizienz findet Progesteron weitere Einsatzmöglichkeiten während der Schwangerschaft. Die Rationale für die essentielle Rolle des Progesterons liefert seine vielfältige Wirkung auf den Uterus sowie die Ovarien, denn Progesteron^16,17,18

• fördert die Reifung der Oozyten,
• moduliert die zyklische Transformation des Endometriums,
• reguliert die sekretorische Umwandlung,
• fördert die Implantation eines Embryos,
• ist an der Erhaltung einer Frühschwangerschaft beteiligt,
• fördert das Uteruswachstum und
• hemmt myometriale Kontraktionen.

Weiterhin wird einem hohen Progesteron-Serumspiegel – wie dies bei Bestehen einer Schwangerschaft der Fall ist – ein protektiver Effekt gegen Ovarialkrebs zugeschrieben¹⁹. Dabei induziert Progesteron die Apoptose ovarieller Krebszellen vermutlich sowohl durch in- als auch extrinsische Signalwege^20,21,22. Die Bestimmung des Progesteron-Serumspiegels wird ferner standardmäßig zur Diagnose ektoper Schwangerschaften genutzt. Außerdem kann exogen zugeführtes Progesteron sinnvoll sein bei Frauen mit

• einem Risiko für Frühgeburten und
• Tendenz zu habituellen Aborten.

Progesteron zur Diagnostik ektoper Schwangerschaften

Beim Menschen treten extrauterine Schwangerschaften mit einer Wahrscheinlichkeit von zirka 1,3–2,4 % aller Schwangerschaften auf^23,24. Mit zirka 96 % sind die häufigsten Extrauteringraviditäten Eileiterschwangerschaften²⁵.

Risikofaktoren für das Entstehen ektoper Schwangerschaften sind unter anderem²⁶

• Infektionen an den Genitalien,
• Entzündungen,
• Rauchen und
• Behinderungen der intrauterinen Implantation.

Bei einer ektopen Schwangerschaft stirbt der Embryo üblicherweise nach einigen Wochen ab, was für die betroffenen Frauen große Gefahren durch Blutungen und Verletzungen – vor allem Eileiterrupturen – birgt²⁶. Daher ist eine rechtzeitige Diagnose und anschließende Behandlung äußerst wichtig. Die Bestimmung der Progesteron-Serumspiegel ist dabei ein wichtiger Bestandteil der Diagnostik. Weitere diagnostische Methoden sind²⁶

• Sonographie,
• β-hCG-Serumspiegel und
• Laparoskopie.

El Bishry et al. (2008) erachten bei Diagnose einer ektopen Schwangerschaft gemäß den Ergebnissen einer retrospektiven Studie eine Einzelmessung des Progesteron-Serumspiegels in Kombination mit Bestimmung von β-hCG als hilfreich²⁷. Bei niedrigem Progesteron-Serumspiegel allein konnte zumal nicht zwischen Fehlgeburt und ektoper Schwangerschaft unterschieden werden. Insgesamt wurden Daten von 126 Frauen mit Verdacht auf eine ektope Schwangerschaft ausgewertet, bei denen die sonographische Untersuchung allein nicht eindeutig war.

Progesteron zur Prävention einer Frühgeburt

Eine Frühgeburt ist gemäß World Health Organization (WHO) als Geburt vor der 37. Schwangerschaftswoche (SSW) definiert²⁸. Insbesondere extreme Frühgeburten sind ein häufiger Grund neonataler Mortalität^29,30. Die Risikofaktoren hierfür sind unter anderem^31,32,33

• Abruptio placentae,
• Hypertonie,
• Infektionen,
• Placenta praevia,
• Rauchen und
• eine verkürzte Zervix.

Mittels Literaturrecherchen ermittelten Kuon et al. (2015) mögliche Indikationen für den evidenzbasierten Einsatz von Progesteron zur Prävention von Frühgeburten³⁴. Demnach ist vaginales Progesteron mit Evidenzgrad Ia und Empfehlungsgrad ++ indiziert bei

• Einlingsschwangerschaften nach vorausgegangener Frühgeburt (Behandlung von der SSW 16+0 bis 36+0) und
• Einlingsschwangerschaften und einer sonographisch gemessenen Zervixlänge ≤ 25 mm vor der SSW 24+0 (Behandlung bis zur SSW 36+6).

Bei Frauen mit einer verkürzten Zervix (< 25 mm) empfiehlt auch die International Federation of Gynecology and Obstetrics (FIGO) die Behandlung mit vaginalem Progesteron zur Prophylaxe von Frühgeburten und neonataler Mortalität³⁵. Die Ergebnisse mehrerer Studien sowie Meta-Analysen stützen diese Empfehlung^36,37,38,39. Diese belegen, dass im 2. und 3. Trimenon angewendetes Progesteron bei Frauen mit verkürzter Zervix die Rate an Frühgeburten vermindert. Darüber hinaus untersuchte Pustotina (2018), welche Applikationsform am wirksamsten ist³⁹. Dazu wurden 95 Frauen mit einer Zervixlänge ≤ 25 mm mit Dydrogesteron, 17-Hydroxy-Progesteron, oral oder vaginal applizierbarem mikronisiertem Progesteron behandelt. Die Wirksamkeit von vaginalem Progesteron zur Prävention von Frühgeburten betrug 94,1 %, während Dydrogesteron, 17-Hydroxy-Progesteron und orales Progesteron nicht wirksam waren.

Zudem ergab eine Meta-Analyse von Romero et al. (2017) bei Frauen mit Zwillingsschwangerschaft und verkürzter Zervix, dass vaginales Progesteron sowohl die Frühgeburtenrate als auch Komplikationen reduziert⁴⁰. Die Säuglinge der mit Progesteron behandelten Frauen wiesen 30 % weniger Probleme bei der Atmung auf. Die Analyse umfasste Daten aus 6 Studien mit insgesamt 303 Frauen.

Eine Meta-Analyse von Conde-Aqudelo et al. (2018) zeigte, dass die Wirksamkeit von vaginalem Progesteron mit der einer Cerclage zur Verhinderung einer Frühgeburt vergleichbar ist⁴¹. Die Analyse enthielt die Daten von insgesamt 769 Frauen mit Einlingsschwangerschaft, vorausgegangener Frühgeburt sowie verkürzter Zervix.

Es existieren ebenso Hinweise darauf, dass mittels Progesteron nach einer Tokolyse bei drohender Frühgeburt der Zeitpunkt der Entbindung verzögert und dadurch Frühgeburtenraten sowie neonatale Morbiditäten reduziert werden können^42,43. Gemäß der Autoren ist dies auf die Hemmung myometrialer Kontraktionen sowie der zervixstabilisierenden Wirkungen von Progesteron zurückzuführen^34,44.

Progesteron bei Tendenz zu habituellen Spontanaborten

Habituelle Aborte sind definiert als ≥ 3 aufeinanderfolgende Spontanaborte vor der SSW 20 und betreffen zirka 1 % der schwangeren Frauen⁴⁵. Die Gründe sind vielfältig und Risikofaktoren umfassen beispielsweise⁴⁶

• chromosomale Abnormitäten,
• ein Body-Mass-Index (BMI) > 30 kg/m²,
• eine LPD,
• exzessiver Alkoholkonsum und
• Rauchen.

Nichtsdestotrotz sind die Prognosen für Paare mit wiederholten Fehlgeburten gut und die meisten erzielen letztendlich eine Lebendgeburt⁴⁶. Bei Frauen mit habituellen Aborten kann eine Gestagengabe in einer nachfolgenden Schwangerschaft sinnvoll sein⁴⁷. Der generelle Einsatz von Progesteron zur Behandlung von Frauen mit habituellen Aborten wird jedoch nicht empfohlen^48,49. Dennoch zeigten Hussain et al. (2012) in einer Kohortenstudie einen positiven Effekt einer Progesteron-Supplementierung bei Frauen mit 4 idiopathischen habituellen Aborten⁵⁰. Die Analyse von 203 Schwangerschaftszyklen ergab für diese Frauen eine Reduktion der Abortraten bei Progesteron-Supplementierung. Ebenso wirksam scheint Progesteron bei Frauen mit durch LPD-verursachten habituellen Aborten zu sein⁵¹.

Ende 2015 wurde die bisher größte randomisierte placebokontrollierte Studie (PROMISE-Studie) veröffentlicht, in der insgesamt 836 Frauen mit habitueller Abortneigung ab dem frühestmöglichen Zeitpunkt einer Schwangerschaft (nicht später als 6 Wochen seit Eintritt) bis zur vollendeten 12. SSW mit 2 × 400 mg Progesteron vaginal oder Placebo behandelt worden waren⁵². Die Studie ergab keine signifikanten Unterschiede zwischen Progesteron und Placebo im Hinblick auf den Primärparameter, die Anzahl der Lebendgeburten, aber auch die Sekundärparameter, insbesondere die Rate an Fehlgeburten. Trotz der hohen Progesterondosis von 800 mg täglich zeigten sich im Vergleich zu Placebo jedoch auch keinerlei Hinweise auf mütterliche oder kindliche Nebenwirkungen oder Komplikationen.

Als Konsequenz der PROMISE-Studie erklärte die European Society of Human Reproduction and Embryology (ESHRE) in ihrer Leitlinie Recurrent Pregnancy Loss, dass die Evidenzlage unzureichend sei, um Progesteron zur Verbesserung der Lebendgeburtenrate bei Frauen mit habituellen Aborten und Lutealphaseninsuffizienz zu empfehlen⁵³. In einer aktuellen US-amerikanischen Kohortenstudie wurde bei Frauen mit rezidivierenden Aborten eine signifikante Steigerung der Schwangerschaftsrate beobachtet, wenn die Behandlung mit 100 mg oder 200 mg Progesteron täglich vaginal bereits ab dem 3. Tag des LH-Anstiegs, also mit Beginn der Lutealphase, erfolgte⁵⁴. Besonders ausgeprägt war der Progesteron-Effekt bei Frauen mit erhöhter Expression von Cyclin E (> 20 %), einem potentiellen Marker der endometrialen Rezeptivität.

Somit ist – in Anbetracht des negativen Ausgangs der PROMISE-Studie und der Empfehlungen der ESHRE-Leitlinie – über einen Heilversuch zum Schwangerschaftserhalt bei habitueller Abortneigung oder Abortus imminens individuell zu entscheiden, wobei Dosierungen ab 100 mg Progesteron täglich vaginal sowie, bei habituellen Aborten, ein frühzeitiger Beginn der Progesteron-Behandlung in der Lutealphase in Betracht zu ziehen sind.