Hintergrund/Zielsetzung
Zwischen Altern und zunehmender Häufigkeit chronischer Krankheiten besteht eine direkte Beziehung. Darauf beruht im Wesentlichen auch, der bei den meisten Männern mit dem Alter im Zusammenhang stehende chronische Entzündungszustand. Erkennen lässt sich das an der lokalen Infiltration inflammatorischer Zellen wie Makrophagen, höheren Spiegeln an pro-inflammatorischen Zytokinen in der Zirkulation sowie an Komplementfaktoren und Adhäsionsmolekülen. In einer aktuellen Übersicht wurden die aktuellen Erkenntnisse bezüglich Androgenen, Altern und Entzündung zusammengefasst.
Testosteron senkt inflammatorische Zytokine
Für Testosteron wurden anti-inflammatorische Effekte in vivo nachgewiesen. Dies wird bei Testosteronmangel durch die Erhöhung entzündlicher Zytokine wie dem Tumornekrosefaktor-alpha (TNF-α), dem Interleukin-6 (IL-6), dem Interferon-gamma (IFN-γ), dem IL-1β und dem IL-2 im Serum verdeutlicht. Mittels Testosteron-Supplementation lässt sich der Effekt rückgängig machen. Außerdem wurde nachgewiesen, dass Testosteron entzündungshemmende Zytokine wie das IL-10 erhöht. Das erfolgt durch direkte Wirkung auf CD4+ T-Lymphozyten über den Androgenrezeptor.
Abb.: Androgen-Effekte auf Entzündung. Von Androgenen war nachgewiesen worden, dass sie die Konzentration von Entzündungsmarkern wie TNFα, IFN-γ, IL-6, IL-2, NF-κB, AP-1, TLR4, ILC2, IL-1 und IL-12 verringern. Darüber hinaus erhöhen Androgene die Konzentration des anti-inflammatorischen Zytokins IL-10.
Rolle des Transkriptionsfaktors NF-κB
Zelluläre Schädigung durch sauerstofffreie Radikale ist die hauptsächliche treibende Kraft für Altern und eine erhöhte Aktivierung redox-regulierter Transkriptionsfaktoren. Bei älteren gegenüber jüngeren Personen ist es auch der NF-κB, der die Expression proinflammatorischer Moleküle reguliert. Der NF-κB ist an einer Vielzahl den Zellmetabolismus regulierenden Prozesse beteiligt. die die Inhibition der p65-Signalübertragung hervorrufen. NF-κB und p65 sind in die Produktion pro-inflammatorischer Zytokine und die Pathogenese zahlreicher entzündlicher Erkrankungen eingebunden.
Senkung der Aktivität von ILC2-Zellen
Testosteron vermindert die Proliferation und Aktivität der ILC2-Zellen (auch als angeborene lymphoide Zellen vom Typ 2 bezeichnet), die die Synthese entzündungshemmender Zytokine anregen. Die ILC haben zwar keine T- und B-Zell-Rezeptoren und auch keine Zelltypmarker, die für Lymphozyten typisch sind, nehmen jedoch zentrale Aufgaben bei der Abwehr von Infektionserregern im menschlichen Körper wahr.
Entzündung vermittelnde mTOR-Signalwege
Androgene gehören zu den Aktivatoren der Phosphatidylinositol-3-Kinase (PI3K), die wiederum Akt phosphoryliert und nachgeschaltet den mammalian target of rapamycin (mTOR) aktiviert. Die mTOR-Signalübtragung spielt auch bei Entzündung vermittelnden Mechanismsen eine wichtige Rolle. An der Aktivierung des mTOR-Reaktionswegs ist unter anderen auch Testosteron beteiligt. Zudem haben quantitative Studien ergeben, dass der Spiegel an aktiviertem mTOR von der Testosteron-Konzentration abhängig ist.
Expression und Sensitivität des Toll-artigen Rezeptors 4
In einem vorklinischen Modell führte Testosteron zu verminderter Expression und Sensitivität des Toll-artigen Rezeptors 4 (TLR4) auf isolierten Makrophagen. Unter Testosteron-Suppression wurde bei signifikant erhöhtem TLR4-Spiegel eine höhere Suszeptibilität für einen Endotoxinschock registriert. Über TLR erfolgt die Aktivierung von NF-κB und des Aktivator-Proteins-1 (AP-1), die zur Entzündung führen.
Kernaussagen
- Testosteron bewirkt zahlreiche antiinflammatorische und protektive Effekte.
- Testosteron reguliert sich überelappende zelluläre und molekulare Signalwege, an denen eine Fülle Immunzellen und biochemische Faktoren beteiligt sind, und insgesamt auf die Dämpfung des Entzündungsprozesses hinwirken.
- Testosteron vermindert die Aktivität der ILC2-Zellen, die die Synthese entzündungshemmender Zytokine anregen.
Literatur:
Ketchem JM, Bowman EJ, Isales CM, 2023. Male sex hormones, aging, and inflammation. Biogerontology 24:1–25.
