Luteoplazentarer Shift: Externes Progesteron wichtig für die Schwangerschaft

Progesteron stellt das Leithormon der Lutealphase und der Frühschwangerschaft dar. Es ist essenziell für die Implantation der Blastozyste und den Erhalt der Schwangerschaft. Zudem induziert es die sekretorische Transformation des Endometriums, verbessert die endometriale Rezeptivität, führt zur lokalen Vasodilatation und zur uterinen Muskelrelaxation. [1] Bei Spontanschwangerschaften kommt es in der Frühphase zunächst zu einem Anstieg der lutealen Progesteronproduktion im Ovar. Um die 7. Schwangerschaftswoche (SSW) herum beginnt die plazentare Steroidgenese langsam die ovarielle abzulösen – etwa zwischen der 8. und 11. SSW kommt es zum luteoplazentaren Shift [Abb. 1].

Danach wird die Produktion der für die Aufrechterhaltung der Schwangerschaft notwendigen Hormone von der Plazenta übernommen. [2] Die kritische Phase in der Frühschwangerschaft ist daher der Übergang von der ovariellen Progesteronproduktion zur Synthese in der Plazenta – und diese Phase ist mit einer Häufung von Aborten assoziiert. [1] Ab welchem Zeitpunkt konkret die Plazenta ausreichend Progesteron produziert, ist jedoch von Frau zu Frau unterschiedlich.

Abb. 1: Luteoplazentarer Shift: Progesteron wird zunächst vom Gelbkörper und dann später (nach der 11. SSW) von der Plazenta gebildet; die Lutealphase wird üblicherweise bei Patientinnen nach assistierter Reproduktionstherapie bis zur 12. SSW mit vaginal zugeführtem Progesteron unterstützt [5]; Abbildung modifiziert nach Ludwig M. gynäkologie + geburtshilfe 2020 [2].

Nach ART besonders auf Progesteron achten

Nach ovarieller Stimulation im Rahmen einer assistierten Reproduktionstherapie (ART) gehört die Unterstützung mit exogenem Progesteron zur Standardtherapie, da die ovarielle Stimulation eine Lutealphaseninsuffizienz induziert. [2] Weltweit wird hierzu am häufigsten intravaginales Progesteron eingesetzt. [4,5] Bei ART-Patientinnen ist die körpereigene Corpus luteum-Aktivität stark reduziert. Daher ist nach erfolgreicher Kinderwunschbehandlung bis zum luteoplazentaren Shift eine fortgesetzte Lutealphasenunterstützung zum Erhalt der Schwangerschaft erforderlich. [2] Um im ART-Setting Aborte infolge einer unzureichenden Progesteronversorgung zu vermeiden, sollte vaginal appliziertes Progesteron mindestens bis zur 7. SSW und maximal bis zur 12. SSW (entsprechend der Zulassung) eingesetzt werden. [3] Generell ist es sinnvoll, diesen Zeitraum bei der Progesterongabe einzuhalten, da der luteoplazentare Shift einer gewissen interindividuellen Schwankung unterliegt. Der Vorteil einer vaginalen Administration von Progesteron ist dabei die direkte Bioverfügbarkeit über den uterinen First-Pass-Effekt, der zu einer gezielten Anreicherung von Progesteron am Endometrium führt. [6] Vaginale Progesteronpräparate sind dabei bequemer und werden von den Patientinnen besser vertragen als intramuskuläre Präparate und sollten daher die erste Wahl für die Progesteronergänzung bei IVF sein. [7]

In Deutschland stellen Progesteron-Weichkapseln eine bewährte Applikationsform dar. Bis vor wenigen Jahren war der Off-Label-Einsatz im Zuge einer ART mangels fehlender Alternativen gängige Praxis. Seit 2018 hat sich diese Situation jedoch grundlegend geändert, als eine Weichkapsel-Präparation zur vaginalen Applikation auf den Markt kam und so die „In-label-Therapie“ ermöglichte. [3] Es empfiehlt sich, dass Reproduktionsmediziner in Kinderwunschzentren zuweisende niedergelassene Gynäkologen bei der Rücküberweisung darauf hinweisen, dass sie sich nur mit einer Weiterverordnung zugelassener Präparate in einem rechtlich sicheren Rahmen bewegen. [3] Zudem dürfen zugelassene Progesteron-Weichkapseln ab positivem Schwangerschaftstest bis zur 12. SSW bei allen Patientinnen nach einer ART auf Kassenrezept weiterverordnet werden. Mehr können Sie hier nachlesen.

Progesteron zur Primär- und Sekundärprävention von Frühgeburten

Die aktuelle Leitlinie „Prävention und Therapie von Frühgeburten“ unterscheidet Primärprävention, auch bei belasteter Anamnese, und Sekundärprävention beim Vorliegen von Risikofaktoren. [8] Als wichtiger Indikator für die Identifizierung von Risikopatientinnen, z. B. Frauen mit vorzeitigen Wehen oder früheren Frühgeburten, wird die Messung der Zervixlänge ab der 16. SSW empfohlen: Eine Zervixlänge ≤ 25 mm gilt dabei bis zur 34. SSW als verkürzt. [8]

• In der Primärprävention kann bei Frauen mit Einlingsschwangerschaft nach vorangegangener spontaner Frühgeburt Progesteron beginnend ab der 16 + 0 SSW bis zur 36 + 0 SSW eingesetzt werden. [8]
• In der Sekundärprävention sollten Frauen bei Einlingsschwangerschaft mit verkürzter Zervix (24 + 0 SSW ≤ 25 mm) täglich Progesteron intravaginal bis 36 + 6 SSW erhalten (täglich 200 mg Kapsel oder 90 mg Gel). [8] Eine Auswertung mehrerer Studien zeigte, dass vaginales Progesteron bei Einlingsschwangerschaften mit verkürzter Zervix das Risiko für Frühgeburten signifikant reduzierte. [9] Auch bei Zwillingsschwangerschaften mit verkürzter Zervix (24 + 0 SSW ≤ 25 mm) sollten Frauen täglich Progesteron intravaginal bis 36 + 6 SSW erhalten (täglich 200 mg – 400 mg). [8]

Progesteron zur Abortprophylaxe?

Progesteron kann jedoch nicht nur bei einer drohenden Frühgeburt helfen. Seit der Publikation der PRISM Studie aus dem Jahr 2019 ist bekannt, dass bei Frauen mit wiederholtem Spontanabort und vaginaler Blutung vor der 12. SSW vaginales Progesteron einen positiven Effekt auf den Erhalt der Schwangerschaft hat. In dieser Studie zeigte sich, dass Frauen mit vorangegangenem spontanen Abort, die erneut schwanger wurden und eine vaginale Blutung aufwiesen, von Progesteron profitierten. Insbesondere für die Gruppe von Frauen mit drei oder mehr Aborten zeigte sich hinsichtlich der vaginalen Progesterongabe mit 2x 400 mg/d ein signifikanter Vorteil gegenüber Placebo in Bezug auf die Lebendgeburtrate.

Dies wurde bereits 2021 in die Leitlinien der englischen Gesellschaft für Gynäkologie aufgenommen und hat nun auch im Mai 2022 in die deutsche Leitlinie zum Thema „wiederholter Spontanabort“ seinen Platz gefunden.

Bei Frauen mit wiederholten Spontanabort und vaginaler Blutung sollte nun, laut deutscher Leitlinie, eine vaginale Therapie mit natürlichem mikronisierten Progesteron bis zur 16. SSW durchgeführt werden. Bei Frauen mit wiederholten Spontanabort ohne vaginale Blutung kann eine Therapie mit Progesteron oder einem synthetischen Gestagen bis zur 12. SSW durchgeführt werden. [11]

Fazit

• In der Übergangsphase der Progesteronproduktion vom Corpus luteum graviditate zur Plazenta (luteoplazentarer Shift) ist das Fehlgeburtsrisiko erhöht. [1]
• Der Zeitraum, in dem die Plazenta ausreichend Progesteron produziert, ist bei jeder Frau unterschiedlich und kann zwischen der 8. SSW und 12. SSW liegen. [2]
• Im Rahmen einer ART kommt es als Folge des Stimulationszyklus zu einer abgeschwächten Progesteronproduktion des Gelbkörpers (Lutealschwäche). [2]
• Diese Lutealschwäche kann durch Zufuhr von Progesteron in Form von z. B. vaginalen Weichkapseln ausgeglichen werden. [3]
• Progesteron sollte stets so lange angewendet werden, bis die Plazenta selbst ausreichend Progesteron produziert. [2] In der Praxis erfolgt die Gabe häufig bis zur 10. bis 12. SSW. [4]
• Der Vorteil der vaginalen Progesterongabe besteht darin, dass das Hormon nicht wie bei Tabletten über den Magen-Darm-Trakt und die Leber in die Blutbahn gelangt, sondern unmittelbar an seinen Wirkort. [6]
• Gerade bei durch ART entstandenen Schwangerschaften, die mitunter mehrere Behandlungszyklen erfordern, sollte ein erhöhtes Abortrisiko aufgrund von Progesteronmangel für die Schwangere möglichst kein Thema sein.

Referenzen

[1] Broessner AB et al. Frauenheilkunde up2date 2010; 4(2): 83-94.
[2] Ludwig M. Gynäkol Geburtsh 2020; 25: 28-29.
[3] Fachinformation Utrogest^® Luteal 200 mg Weichkapseln zur vaginalen Anwendung, Stand: Juni 2021.
[4] Di Guardo F et al. Front Endocrinol 2020; 11: 500.
[5] Vaisbuch E et al. Reprod Biomed Online 2014; 28: 330-5.
[6] Bulletti C et al. Hum Reprod 1997; 12: 1073-9.
[7] Yanushpolsky EH. Semin Reprod Med 2015; 33(2): 118-27.
[8] S2k-Leitlinie Prävention und Therapie der Frühgeburt, AWMF Registernummer 015 - 025, Stand: September 2022. Letzter Zugriff: 05.10.2022.
[9] Romero R et al. Am J Obstet Gynecol 2018; 218(2): 161-80.
[10] Coomarasamy A et al. N Engl J Med 2019; 380(19): 1815-24.
[11] S2k-Leitlinie Diagnostik und Therapie von Frauen mit wiederholten Spontanaborten, AWMF Registernummer 015 - 050, Stand: August 2022. Letzter Zugriff: 05.10.2022.