Sekundärer Hypogonadismus Auswirkungen der Testosteronersatztherapie auf kardiovaskuläre Ereignisse

Unbehandelter Hypogonadismus ist mit einer Vielzahl von körperlichen, metabolischen und neurokognitiven Symptomen verbunden, darunter verminderte sekundäre Geschlechtsmerkmale, Muskelschwäche, Osteoporose und sexuelle Funktionsstörungen. Sofern nicht anders indiziert, ist die Testosteronersatztherapie (TRT) zur Normalisierung des Serumtestosteronspiegels die Standardbehandlung. Dass TRT kein erhöhtes Risiko für schwerwiegende kardiovaskuläre Ereignisse (MACE) darstellt, zeigte bereits eine randomisierte, placebokontrollierte Studie, in der TRT bei hypogonadalen Männern mit Placebo verglichen wurde (Lincoff AM, et al in andro.topics, Juli 2023) . TRT gilt weiterhin als Standardtherapie für Patienten mit sekundärem Hypogonadismus (SHG) aufgrund einer strukturellen Hypophysenerkrankung, doch die langfristige kardiovaskuläre Sicherheit in dieser Patientengruppe ist weiterhin unklar. In der aktuellen Studie wurden die Daten hierfür evaluiert.

Teilnehmer/Methoden 

Die retrospektive Kohortenstudie untersuchte das Auftreten schwerwiegender kardiovaskulärer Ereignisse bei männlichen Patienten mit nicht-funktionierenden Hypophysenadenomen und Prolaktinomen, mit und ohne SHG. Die eingeschlossenen Probanden wurden in drei Kohorten unterteilt: Gruppe 1=kein SHG, Gruppe 2=SHG unter TRT-Behandlung und Gruppe 3=SHG ohne Behandlung. Das primäre Endereignis waren MACE, definiert als ein zusammengesetztes Endereignis aus nicht-tödlichem Myokardinfarkt (MI), nicht-tödlichem Schlaganfall, perkutaner koronarer Revaskularisation ohne vorausgehenden MI sowie kardial bedingter Mortalität.

Ergebnisse 

408 Patienten [Gruppe 1, n=150 (36,7%) Männer, Gruppe 2, n=214 (52,5%) Patienten und Gruppe 3, n=44 (10,8%) Patienten] wurden über einen medianen Zeitraum von 8,1 Jahren (Interquartilsabstand 3,3–14,1) nachbeobachtet. Von den mit TRT behandelten Patienten (Gruppe 2) erhielten 119 (55,6%) eine intramuskuläre Depot-Testosterontherapie und 95 (44,4%) eine transdermale Therapie. Die multivariate logistische Regressionsanalyse zeigte keinen signifikanten Unterschied im Auftreten von MACE zwischen den Gruppen. Die MACE-Ergebnisse wurden weder durch die Adenomgröße noch durch das Vorliegen anderer hypophysärer Hormondefizite oder den Testosteronspiegel beeinflusst. Patienten der Gruppe 3 hatten ein erhöhtes Mortalitätsrisiko im Vergleich zu Gruppe 2 und 1.
Die Männer in der Gruppe 3 waren älter (Durchschnittsalter 61,7 J. [SD 15,1]) im Vergleich zu 56,8 J. (Gruppe 2) bzw. 53,7 J. (Gruppe 1) (p=0,0087) und die Raten an vorbestehenden kardiovaskulären Erkrankungen (CVD) waren höher 27,3% versus 14,7% (Gruppe 2) und vs. 15% (Gruppe 1) (p=0,027). Es bestand kein signifikanter Unterschied bei den aktuellen Testosteronspiegeln zwischen der Gruppe 1 (Median des Testosterons 14,8 [IQR 11,9; 18,5]) und der Gruppe 2 (Median des Testosterons 14,8 [IQR 10,2; 21,4]) (p=0,75; Referenzbereich 8,0–32,0 nmol/l), in der Gruppe 3 (SHG ohne Behandlung) wiesen die Männer signifikant niedrigere Testosteronspiegel auf (3,2 nmol/l [IQR 0,6; 5,1]; p<0,001). Es zeigten sich keine signifikanten Unterschiede zwischen den drei Gruppen hinsichtlich ihrer Serum-Hämatokritwerte.

MACE-Outcome (Abb.)

Im direkten Vergleich zeigte die Testosteronersatztherapie (TRT) eine geringere Prostatakrebsinzidenz als der Verzicht darauf (9,5 vs. 17,3 pro 1000 Personenjahre). Die Langzeitanwendung (>1 Jahr) der TRT wies eine geringere Inzidenz auf als die Kurzzeitanwendung (≤1 Jahr) (6,8 vs. 11,7 pro 1000 Personenjahre). Die parenterale Testosteronersatztherapie (TRT) wies eine etwas niedrigere Inzidenz auf als die topische TRT (9,0 vs. 9,5 pro 1000 Personenjahre), und die Kombination von TRT und Aromatasehemmern zeigte eine niedrigere Inzidenz als die TRT alleine (8,5 vs. 9,5 pro 1000 Personenjahre).

Nach Adjustierung für Störfaktoren war die Anwendung von TRT mit einer signifikanten Risikoreduktion von 16% für Prostatakrebs assoziiert (HR=0,84; 95%-KI: 0,82–0,86). Insbesondere war die Langzeitanwendung von TRT mit einer Risikoreduktion von 15% verbunden (HR=0,85; 95%-KI: 0,82–0,87), während die Kurzzeitanwendung mit einer Risikoreduktion von 16% einherging (HR=0,84; 95 %-KI: 0,82–0,86). Sowohl die parenterale als auch die topische Applikation waren mit einer Risikoreduktion von 12% (HR=0,88; 95 %-KI: 0,86–0,91) bzw. 13% (HR=0,87; 95 %-KI: 0,84–0,90) assoziiert. In Sekundäranalysen zeigte die Kombination von TRT und Aromatasehemmern keine signifikante Risikoreduktion für Prostatakrebs (HR=0,99; 95%-KI: 0,87–1,13), aber die TRT ohne Aromatasehemmer mit einer signifikanten Risikoreduktion von 16% verbunden war (HR=0,84; 95%-KI: 0,82–0,86). Das galt für beide Applikationswege (parenteral und topisch).

Abb.: Gesamtzahl der MACE, nicht-tödliche Schlaganfälle, nicht-tödliche Myokardinfarkte und kardiale Todesfälle (mod. nach Munro V, et al.)

Zusammenfassung

Diese Studie belegt die kardiovaskuläre Sicherheit einer TRT bei Patienten mit SHG und Hypophyseninsuffizienz. Trotz höherer Raten anderer Hormonmängel wiesen mit TRT-behandelte SHG-Patienten im Vergleich zu Männern ohne SHG und unbehandelten SHG-Patienten kein erhöhtes Risiko für MACE auf. Wie bereits in früheren Studien gezeigt, war unbehandelter SHG mit einer höheren Mortalität assoziiert; diese Patienten wiesen jedoch häufig schwerere Begleiterkrankungen auf, was zu einer Ablehnung der Therapie führte. Diese Studie liefert weitere Belege für die kardiovaskuläre Sicherheit der TRT und kann Patienten, die aufgrund von Bedenken hinsichtlich kardiovaskulärer Nebenwirkungen eine Therapie ablehnen, ermutigen eine TRT in Erwägung zu ziehen.

Fazit

Eine TRT ist für Patienten mit hypophysär-bedingtem sekundärem Hypogonadismus sicher und erhöht das Risiko für MACE nicht. Ein unbehandelter SHG scheint hingegen mit einem erhöhten Mortalitätsrisiko einherzugehen – auch wenn Betroffene älter sind und mehr Begleiterkrankungen aufweisen.

Literatur:

Munro V, Law J, Matheson K, and Imran SA. 2026. Secondary Hypogonadism and Effects of Testosterone Replacement Therapy on Cardiovascular Events. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, Vol. 111, Nr. 5, e1322–e1330, https://doi.org/10.1210/clinem/dgaf631