Metabolische Erkrankungen bei Männern mit unbehandeltem Klinefelter-Syndrom

Originalbeitrag erschienen bei andrologen.info | andro.topics

Hintergrund

Das Klinefelter-Syndrom (KS) ist eine genetische Veränderung, bei der Männer ein zusätzliches X-Chromosom haben (47,XXY). Männer mit Klinefelter-Syndrom weisen Hypogonadismus, Stoffwechselstörungen und eine erhöhte Morbidität und Mortalität auf. Doch die meisten von ihnen bleiben undiagnostiziert und unzureichend behandelt, wodurch ihnen eine angemessene medizinische Versorgung vorenthalten bleibt. Erst kürzlich konnte anhand nationaler dänischer Gesundheitsregister nachweisen werden, dass eine langfristige Testosteronersatztherapie (TRT) bei Männern mit KS mit einer Reduktion der Mortalität um fast 50% assoziiert ist (Chang S, et al. 2025). Die aktuelle Studie untersuchte metabolische Erkrankungen und den Einfluss einer TRT bei Männern mit Klinefelter-Syndrom in verschiedenen Lebensphasen.

Teilnehmer/Methoden 

Diese Studie ist Teil einer Reihe dänischer landesweiter registerbasierter Studien, die von Januar 1994 bis Dezember 2022 durchgeführt wurde. Die Autoren verglichen die nachteiligen Folgen einer verzögerten Diagnose und einer unzureichenden Berücksichtigung der Hypogonadismus-Behandlung bei Patienten mit KS sowie die Häufigkeit von Stoffwechselstörungen bei Männern mit KS, die entweder nicht diagnostiziert (U-KS), diagnostiziert und unbehandelt (D-KS) oder mit Testosteronersatztherapie behandelt wurden (T-KS). Ebenso wurde der Effekt der parenteralen versus transdermalen Testosteronsubstitution auf die Häufigkeit von Stoffwechselstörungen bei T-KS untersucht.

Ergebnisse 

Insgesamt wurden 913 Männer mit KS identifiziert, von denen 508 eine TRT (T-KS) erhielten. Zusätzlich wurden altersentsprechende Vergleichsgruppen aus Männern mit nicht diagnostiziertem KS (U-KS), mit diagnostiziertem KS (D-KS) ohne TRT, sowie 46.241 männliche Kontrollpersonen gebildet.

Stoffwechselstörungen

Die Inzidenz metabolischer Erkrankungen war bei KS mehr als verdoppelt; dies galt auch für Typ-2-Diabetes (HR 2,56 [1,85–3,44]). U-KS zeigte das schwerwiegendste metabolische Phänotyp-Profil, mit einer höheren Prävalenz von Adipositas sowie fortgeschrittenen Diabeteskomplikationen im Vergleich zu T-KS (HR 2,83 [1,33–6,02]). Es zeigte sich eine Tendenz zu häufigerem Insulineinsatz. Insgesamt konnte jedoch weder durch die KS-Diagnose noch durch TRT ein Einfluss auf die allgemeine T2DM-Inzidenz festgestellt werden. Stoffwechselbezogene Diagnosen oder Therapien, die auf Verschreibungsdaten basierten – etwa GLP-1-Rezeptoragonisten, Hypercholesterinämie oder Hypertonie – wurden bei diagnostiziertem KS seltener dokumentiert, was auf eine geringere medizinische Überwachung hinweist. Tatsächlich zeigte die Analyse eine deutlich reduzierte Gesundheitsüberwachung bei Männern mit KS ohne TRT. Im Vergleich zu Männern mit TRT war die Wahrscheinlichkeit für Blutuntersuchungen bei diagnostiziertem KS ohne TRT etwa halbiert und bei nicht diagnostiziertem KS um mehr als 90% reduziert (HR 0,06 [0,05–0,08]).

Die Untersuchung der Blutzuckerkontrolle anhand des HbA1c-Werts ergab bei Männern ohne Diabetes keine Unterschiede zwischen KS-Patienten und Kontrollpersonen. Innerhalb der TRT-Gruppe zeigte sich nach Beginn der Therapie lediglich eine geringe, statistisch nicht signifikante Senkung des HbA1c. Dagegen war TRT mit einer signifikanten Reduktion des LDL-Cholesterins verbunden ([95%-KI]: -0,5 [-0,9; 0,1]; p=0,02).

Typ-2-Diabetes

Insgesamt wurden 217 Männer mit KS und T2DM identifiziert. Auffällig war, dass bei Männern mit nicht diagnostiziertem KS die Diagnose des Diabetes im Durchschnitt fast sechs Jahre vor der Diagnose des KS erfolgte. Zudem begann eine TRT häufig erst etwa sieben Jahre nach der Diabetesdiagnose. Viele unbehandelte KS-Patienten mit T2DM wiesen erniedrigte Testosteronwerte auf.

Glykämische Kontrolle

Hinsichtlich der glykämischen Kontrolle bei bestehendem T2DM zeigten sich keine Unterschiede zwischen den Gruppen, weder bei den HbA1c-Werten zum Zeitpunkt der Diabetesdiagnose noch im Langzeitverlauf. Allerdings benötigten Männer mit KS häufiger verschiedene blutzuckersenkende Medikamente und erhielten häufiger Kombinationstherapien mit mehreren Medikamenten.

Komplikationsstatus bei T2DM

Besonders relevant war die erhöhte Rate diabetesbedingter Spätkomplikationen. Männer mit nicht diagnostiziertem KS hatten im Vergleich zu Männern mit TRT ein mehr als doppelt so hohes Risiko für erste schwere Diabeteskomplikationen. Gegenüber Kontrollpersonen war das Risiko sogar um das 3,5-Fache erhöht (HR 3,48 [2,32–5,22]). Die HR für die Gesamtmortalität nach der T2DM-Diagnose war in der Gruppe D-KS im Vergleich zur Kontrollgruppe erhöht (HR 1,77 [1,28–2,45]), unterschied sich jedoch zwischen der Gruppe T-KS und der Kontrollgruppe nicht signifikant (HR 1,30 [0,68–2,48]).

Verabreichungsform der TRT

Bei 133 Patienten, die eine transdermale Therapie (td-KS) erhielten und bei 265 parenteral behandelten T-KS (pT-KS) lagen die standardisierten Mittelwertdifferenzen, die mit der Wahl der Behandlungsform assoziiert waren, unter 0,08. Parenterale TRT zeigte im Vergleich zur transdermalen Anwendung Hinweise auf günstigere Effekte hinsichtlich Adipositas, T2DM und Insulinbedarf. Dagegen waren Hypertonie und Hypercholesterinämie unter parenteraler TRT tendenziell häufiger. Im Vergleich zur Kontrollgruppe war die HR für T2DM – unabhängig von der TRT-Formulierung – nach wie vor um mehr als das Zweifache erhöht (HR pT-KS vs. Kontrollen: 2,33 [1,54–3,51]; HR tdT-KS vs. Kontrollen: 2,66 [1,48–4,97]). Die TRT-Formulierung hatte keinen Einfluss auf die Veränderung der HbA1c- oder LDL-Werte im Vergleich der Zeiträume vor und nach der TRT (p=0,77 bzw. p=0,80).

Zusammenfassung

• Es zeigte sich eine erhöhte Inzidenz sowie ein früheres Auftreten von Adipositas und adipositasbedingten Erkrankungen bei KS – unabhängig von der Lebensphase und der Testosteronersatztherapie (TRT) –, einhergehend mit einem 2- bis 3-fach erhöhten Risiko für Typ-2-Diabetes (T2DM).
• Bei U-KS zeigte sich ein schwerwiegenderes Stoffwechselprofil, was die Notwendigkeit einer früheren Diagnosestellung unterstreicht, um den Langzeitfolgen des Hypogonadismus vorzubeugen.
• T-KS mit T2DM wiesen im Vergleich zu D-KS mit T2DM, die keine TRT erhielten, eine verringerte Mortalität auf; das unterstreicht die Bedeutung einer optimalen Behandlung des Hypogonadismus bei KS.
• Die Wahl der TRT-Darreichungsform könnte Auswirkungen auf bestimmte Stoffwechselparameter bei Männern mit KS haben; allerdings können aufgrund der vorliegenden Studiendaten weder parenterale noch transdermale Präparate explizit empfohlen werden.

Fazit

Das Stoffwechselprofil bei Männern mit KS ist vom Diagnose- und Behandlungsstatus abhängig, wobei sich bei U-KS eine ausgeprägte Stoffwechseldysfunktion zeigt. Zur Linderung der Stoffwechselstörungen und zur Verbesserung der Überlebensrate bei Männern mit KS sind eine optimierte Diagnostik und Behandlung erforderlich.

Literatur: