Wie hängen Hämatokrit und Testosteron zusammen? Es kommt auf die Applikationsform an

Insbesondere im Alter kann der Testosteronspiegel von Männern unter den Normalwert sinken. Ursache hierfür ist aber nicht das Alter per se. Meistens ist entweder ein ungesunder Lebensstil schuld, oder aber im Alter vermehrt auftretende Erkrankungen wie beispielsweise Diabetes mellitus Typ 2, Bluthochdruck oder Adipositas. [1] Wenn der Testosteronmangel Symptome verursacht, wie zum Beispiel eine erektile Dysfunktion (ED), Libidoverlust, Antriebslosigkeit oder Stimmungsschwankungen, liegt ein männlicher Hypogonadismus vor. Dieser ist therapiebedürftig und kann mit einer Testosterontherapie effektiv behandelt werden. Eine häufige Nebenwirkung dieser Therapie ist die Entwicklung einer Erythrozytose, also einer erhöhten Erythrozytenproduktion mit der Folge abnormal hoher Hämoglobin- und/oder Hämatokrit-Werte. [1] Ob das Erythrozytose-Risiko von der Applikationsform des Testosterons abhängt, wurde in wissenschaftlichen Studien untersucht – mit eindeutigem und praxisrelevantem Ergebnis.


Die aktuelle Leitlinie der EAU (European Association of Urology) zum männlichen Hypogonadismus nennt als Grenzwerte für einen Testosteronmangel ein Gesamt-Testosteron von < 12,1 nmol/l oder freies Testosteron < 243 pmol/l. [1] Von einem Mangel betroffene Männer, die gleichzeitig an Symptomen leiden, können durch eine Testosterontherapie ihren Gesamt-Testosteronspiegel wieder anheben. Gemäß der EAU-Leitlinie [1] soll ein Gesamt-Testosteronspiegel bis zum mittleren Normbereich spezifischer Altersgruppen von Männern angestrebt werden, was die Symptome verringern oder sogar völlig beseitigen kann. Wie bei nahezu jeder medikamentösen Therapie kann es aber auch zu Nebenwirkungen kommen: Das zugeführte Testosteron stimuliert die Erythropoese, wodurch die Erythrozytenzahl im Blut ansteigt. Dies führt zu einer Zunahme des Hämatokrits (Hkt) bzw. Hämoglobins (Hb). Allerdings bleiben dabei die Werte nicht immer im physiologischen Bereich, sondern steigen in einigen Fällen unerwünscht stark an. [1] Eine Erythrozytose liegt ab einem Hkt von > 54 % vor (je nach Quelle auch > 50 bis 52 %). [1,2] Ab einem Hkt von über 54 % sollte eine Testosterontherapie nicht initiiert werden (absolute Kontraindikation), da ein hoher Hkt-Spiegel mit einer Hyperviskosität und Thromboseneigung assoziiert sein kann. [1,3] Allerdings konnte bisher keine Studie zeigen, dass eine durch eine Testosterontherapie ausgelöste Erythrozytose zu einer signifikant erhöhten Rate an thromboembolischen Ereignissen führte. [2]

Erythrozytose-Risiko abhängig von Applikationsform

Bezüglich des Zusammenhangs zwischen einer Testosterontherapie und dem Anstieg des Hkt bzw. Hb stellt sich die Frage, inwieweit die Applikationsform, die Dosierung sowie die Pharmakokinetik des Testosteronpräparates eine Rolle spielen. Grundsätzlich stehen Testosteronpräparate in vielen verschiedenen Varianten zur Verfügung. In Deutschland werden insbesondere intramuskuläre (i.m.) Spritzen – entweder kurzwirksame Depotinjektionen mit Testosteron-Enanthat oder langwirksame Depotinjektionen mit Testosteron-Undecanoat – und transdermale Gele eingesetzt. In der EAU-Leitlinie [1] wird darauf hingewiesen, dass kurzwirksame Depotspritzen zu den höchsten Erythrozytose-Inzidenzen führen (annähernd 40 %). Ob es zu einer Erythrozytose kommt, scheint davon abhängig zu sein, inwieweit im Rahmen der Therapie supraphysiologische Testosteronspiegel erreicht werden, was wiederum abhängig von der Dosis und Pharmakokinetik des Präparates ist. In Studien konnte gezeigt werden, dass bei der Anwendung von Formulierungen, die zu relativ gleichmäßigen Testosteronserumspiegeln führen, eine unerwünschte Erythrozytose in der Regel seltener auftritt.

In einem retrospektiven Review wurden die Erythrozytose-Raten bei Anwendung verschiedener Testosteronpräparate untersucht. [4] In die Analyse eingeschlossen wurden hypogonadale Männer, die ein transdermales Testosterongel aus Beuteln oder einem Dosierspender anwendeten (n = 47; 50–100 mg bzw. 40,5–81 mg Testosteron/Tag), ein kurwirksames Injektionspräparat mit Testosteron-Enanthat (TE) oder Testosteron-Cypionat (TC, in Deutschland nicht zugelassen) i.m. erhielten (n = 57; 100–200 mg Testosteron/Woche) oder sich subkutane Testosteronpellets implantieren ließen (n = 74; 10–14 Pellets à 75 mg Testosteron alle 3–6 Monate, in Deutschland nicht zugelassen). Es zeigte sich, dass es unter einer Injektionstherapie mit TE oder TC signifikant häufiger zu einer Erythrozytose (hier definiert als Hkt > 50 %) kam als mit Gel oder Pellets (66,7 versus 12,8 versus 35,1 %; p < 0,0001). Mit der Gel-Therapie war die Rate an erhöhten Hkt-Werten demnach mit Abstand am geringsten. Wählte man einen Hkt-Cutoff von > 52 %, lag die Erythrozytose-Rate in der Gel-Gruppe sogar nur bei 6,38 % (versus 31,58 % mit TE- bzw. TC-Präparaten und 12,12 % mit Pellets). [4] Darüber hinaus kam es nach Therapiebeginn mit den kurzwirksamen Depotinjektionen signifikant früher zu einem Hkt von über 50 % als bei Gel- bzw. Pellet-Anwendung – nämlich bereits nach 10,5 Monaten vs. 14,0 bzw. 16,4 Monaten (p = 0,01). [4]

Die Wichtigkeit von Testosteronspiegeln im Normbereich

Inwieweit lang wirkende i.m. Injektionen mit Testosteron-Undecanoat (TU) zu einem Hkt-Anstieg führen, wurde im Rahmen des Reviews [4] nicht ermittelt. In einer prospektiven Beobachtungsstudie [5] zeigte sich, dass auch unter einer Therapie mit i.m. TU die Erythrozytose-Rate relativ niedrig war: Bei 7,2 % der eingeschlossenen 347 Männer stieg der Hkt auf über 50 % an. Der Grund, weswegen es bei der Anwendung von langwirksamen Depotinjektionen im Vergleich zu kurz wirksamen Depotinjektionen bei deutlich weniger Patienten zu einer Erythrozytose kommt, hängt damit zusammen, dass der Testosteronspiegel unter der TU-Therapie nur selten in den supraphysiologischen Bereich ansteigt. Bei korrekter Dosierung (steuerbar durch das Injektionsintervall, empfohlen: alle 10 bis 14 Wochen) kommt es zwar kurz nach der Injektion ebenfalls zu einem Peak der Testosteronkonzentration, jedoch werden dabei in der Regel Werte im oberen Normbereich und nicht im supraphysiologischen Bereich erreicht. Bis zur nächsten Injektion fällt der Testosteronspiegel dann langsam in den unteren Normbereich ab. Durch die lange Wirkungsdauer ist laut EAU-Leitlinie eine normale Testosteronserumkonzentration für die gesamte Dauer des Behandlungsintervalls sichergestellt. [1] Für transdermale Testosterongele gilt, dass diese bei einmal täglicher Anwendung und korrekter Dosis zu einem gleichmäßigen normalen Serum-Testosteronwert über 24 Stunden führen. [1] Studien, die die Erythrozytose-Raten unter Anwendung der in Deutschland am häufigsten verschriebenen Testosteronpräparate, nämlich Testosterongele und langwirksame Depotspritzen, direkt miteinander vergleichen, stehen noch aus.

Nachteil der langwirksamen Depotspritze mit TU ist allerdings die relativ lange Auswaschphase. Falls es zu unerwünschten Nebenwirkungen im Therapieverlauf kommt, lässt sich dieses Präparat nicht so schnell absetzen. Zudem ist eine Dosisanpassung nur durch Änderung des Injektionsintervalls möglich. Im Gegensatz dazu kann bei einer täglichen Gel-Anwendung die Dosis jederzeit angepasst werden. Zudem lässt sich die Therapie besonders schnell absetzen. [1]

Eine randomisierte Multicenter-Studie konnte bei Gelanwendern auch die Dosisabhängigkeit des Hkt-Anstiegs zeigen: Durch eine Erhöhung der Testosterondosis von 50 auf 100 mg pro Tag stieg die Erythrozytose-Rate (Hkt > 50 %) von 11,3 auf 17,9 %. [6] Vice versa führt eine Dosisreduktion in der Regel zur Senkung pathologischer Hkt-Werte. Dementsprechend empfiehlt die EAU-Leitlinie [1]: „Die Testosterondosis soll verringert oder das Präparat von intramuskulär auf topisch umgestellt oder ein Aderlass durchgeführt werden, falls sich der Hämatokrit über 54 % erhöht. Sollte der Hämatokrit erhöht bleiben, dann sollte das Testosteron abgesetzt und in einer niedrigeren Dosierung wieder eingeleitet werden, sobald sich der Hämatokrit normalisiert hat.“

Fazit

  • Die Erythrozytose (Hkt- und/oder Hb-Erhöhung über die Norm) stellt eine der häufigsten Nebenwirkungen jeder Testosterontherapie dar. [1]
  • Da ein hoher Hkt-Spiegel mit einer erhöhten Thromboseneigung assoziiert sein kann, gilt eine Testosterontherapie ab einem Hkt > 54 % als kontraindiziert. [1,3]
  • Die Erythrozytose-Rate hängt von der Applikationsform, Dosierung und Pharmakokinetik des einzelnen Präparates ab. [1,2]
  • In Studien zeigte sich, dass das Erythrozytose-Risiko bei Anwendung von Testosterongelen sowie langwirksamen i.m. Injektionen im Vergleich zu kurzwirksamen i.m. Injektionen deutlich geringer ist. [1,2,4]

 

Referenzen

[1] Dohle GR et al. EAU-Leitlinie „Männlicher Hypogonadismus 2019“. J Reproduktionsmed Endokrinol 2020; 17 (2): 66–85.
[2] Ohlander SJ et al. Erythrocytosis following testosterone therapy. Sex Med Rev 2018; 6: 77-85.
[3] Bhasin S et al. Testosterone Therapy in Men With Hypogonadism: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2018; 103(5): 1-30.
[4] Pastuszak AW et al. Comparison of the effects of testosterone gels, injections, and pellets on serum hormones, erythrocytosis, lipids, and prostate-specific antigen. Sex Med 2015; 3: 165-73.
[5] Middleton T et al. Complications of injectable testosterone undecanoate in routine clinical practice. Eur J Endocrinol 2015; 172: 511-7.
[6] Wang C et al. Transdermal testosterone gel improves sexual function, mood, muscle strength, and body composition parameters in hypogonadal men. J Clin Endocrinol Metab 2000; 85: 2839-53.


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