Thromboserisiko: Gestagen ist nicht gleich Gestagen

Zahlreiche Studien belegen, dass kombinierte orale Kontrazeptiva die Wahrscheinlichkeit einer Thrombose erhöhen können, auch wenn das absolute Risiko relativ gering bleibt. [1,2,3] Ausschlaggebend für das erhöhte Thromboserisiko sind vor allem die enthaltene Gestagenkomponente sowie individuelle intrinsische Risikofaktoren. [3,4,5] Als besonders gefährdet gelten Neuanwenderinnen und Wiedereinsteigerinnen. [1,4]


Thromboserisiko variiert mit dem Gestagen

Venöse Thromboembolien (VTE) sind eine lange bekannte Nebenwirkung kombinierter hormonaler Kontrazeptiva (KHK). [4] Nach Einführung der KHK in den 60er Jahren wurde hierfür vorrangig das zunächst sehr hochdosierte Östrogen verantwortlich gemacht. [6] Mittlerweile ist dessen Konzentration jedoch so stark reduziert worden, dass der Einfluss des enthaltenen Gestagens überwiegt. Dieses wiederum variiert von KHK zu KHK – und damit unterscheidet sich auch das Thromboserisiko der verschiedenen Präparate. [2,4,5]

Thromboserisiko: Gestagene im Vergleich

Bereits 2013 hatte das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) zusammen mit anderen europäischen Behörden und der Europäischen Arzneimittelagentur (EMA) das Nutzen-Risiko-Verhältnis von KHK bewertet und verschiedene Gestagene im Hinblick auf das VTE-Risiko untersucht. [4] Die Ergebnisse, die in der Zwischenzeit von mehreren umfassenden Metaanalysen [6,7,8] bestätigt wurden, sind in Tabelle 1 zusammengefasst. Grundsätzlich ist davon auszugehen, dass alle verfügbaren KHK das VTE-Risiko der Anwenderinnen im Vergleich zu nicht schwangeren Nichtanwenderinnen steigern. [1] Orale Kontrazeptiva mit neueren Gestagenen der dritten und vierten Generation (z.B. Gestoden, Desogestrel, Drospirenon oder Dienogest) weisen jedoch ein deutlich höheres VTE-Potenzial auf als die Gestagene der zweiten Generation, Levonorgestrel, Norethisteron und Norgestimat. [1,2,7]

Tabelle 1: VTE-Risiko von KHK mit verschiedenen Gestagenen [1,2,4,7,8]

Gestagen im KHK (Ethinylestradiolhaltiges Präparat, sofern nicht anders angegeben)Relatives VTE-Risiko im Vergleich zu LevonorgestrelGeschätzte VTE-Inzidenz (pro 10.000 Frauen pro Anwendungsjahr)
Nicht schwangere Nichtanwenderinnen---2
LevonorgestrelReferenz5 - 7
Norgestimat, Norethisteron1,05 - 7
Dienogest1,6*8 - 11*
Gestoden/Desogestrel/Drospirenon1,5 - 2,09 - 12*
Etonogestrel/Norelgestromin (Estradiol)1,5 - 2,06 - 12
Chlormadinon/Nomegestrolacetat****
Schwangere Frauen---5 - 20
Frauen postpartum---40 - 65

*Veröffentlichung der Studienergebnisse ausstehend;
**Um das VTE-Risiko dieser Gestagene einschätzen zu können, werden derzeit auf europäischer Ebene weitere Studien durchgeführt und ausgewertet.

Nutzen von KHK überwiegt Risiken deutlich

Trotz der Unterschiede zwischen den verschiedenen Gestagenen wird das absolute Risiko einer VTE unter niedrig dosierten KHK (Ethinylestradiol-Gehalt < 50 µg) allgemein als gering eingestuft. [1,5,9] Dies gilt insbesondere im Hinblick auf das vergleichsweise bedeutend höhere VTE-Risiko während einer Schwangerschaft sowie der Postpartalphase (Tab. 1). [1] Der mit der Anwendung verbundene Nutzen eines KHK überwiegt somit für die meisten Anwenderinnen bei weitem das Risiko schwerwiegender Nebenwirkungen. [4,5]

Risikofaktoren sorgfältig abwägen

Dennoch ist alleine aufgrund der hohen Anzahl der Verordnungen bei den KHK-induzierten VTE nicht von Einzelfällen auszugehen. [3,6] Behandelnde Ärzte sind deshalb weiterhin dazu angehalten, die unterschiedlichen Risikoprofile der Gestagene bei der Therapieentscheidung zu berücksichtigen. Ebenso sollten die individuellen VTE-Risikofaktoren jeder Patientin vor der Verschreibung eines KHK sorgfältig abgewogen und regelmäßig neu beurteilt werden. [2,4,5] Hierzu zählen z.B. starkes Übergewicht, ein Alter über 35 Jahre, Rauchen, die Zeit kurz nach der Entbindung oder längere Immobilisationsphasen, beispielsweise infolge einer Erkrankung oder eines operativen Eingriffs. [1,4]

Erhöhtes Risiko für Erstanwenderinnen und Wiedereinsteigerinnen

Ebenfalls zu berücksichtigen ist, dass das VTE-Risiko im ersten Jahr der Anwendung eines KHK sowie bei einem Wiedereinstieg nach einer mehr als 4-wöchigen Einnahmepause besonders hoch ist. [1,4] Für Erstanwenderinnen und Anwenderinnen unter 30 Jahren empfiehlt sich deshalb vorrangig die Verschreibung eines Levonorgestrel-haltigen Präparats mit geringem VTE-Risiko. [4] Von kurzfristigen, medizinisch nicht erforderlichen Unterbrechungen bei der KHK-Einnahme ist aus dem gleichen Grund abzuraten.

Pflicht zur Aufklärung

Grundsätzlich sollte jede Patientin, vor allem auch jüngere Erstanwenderinnen, vor der Verschreibung eines KHK sorgfältig über das potenzielle VTE-Risiko der verschiedenen Präparate aufgeklärt werden. Darüber hinaus sollten individuelle VTE-Risikofaktoren ermittelt und in Bezug auf die Wahl des Präparates berücksichtigt werden. Zudem müssen der Patientin Anzeichen und Symptome einer tiefen Beinvenenthrombose (TVT) bzw. Lungenembolie (LE) erläutert werden. [2,4,5] Dies gilt insbesondere bei der Entscheidung für ein Präparat mit vergleichsweise hohem oder noch nicht abschließend geklärtem VTE-Risiko. [3] Als Hilfsmittel für die Patientenaufklärung stehen behandelnden Ärzten auf der Webseite des BfArM eine Checkliste sowie eine Anwenderinnenkarte zur Verfügung. [10,11] Letztere enthält wichtige Informationen zum VTE-Risiko und klärt darüber auf, wie Anwenderinnen die Anzeichen einer TVT und LE selbst erkennen können.

Fazit

Der aktuelle Stand zum Thema VTE-Risiko und KHK lässt sich wie folgt zusammenfassen:

  • Alle verfügbaren KHK erhöhen das VTE-Risiko, und zwar je nach enthaltenem Gestagen in unterschiedlichem Maße. [1,3]
  • Gestagene der zweiten Generation haben das niedrigste VTE-Risiko. [3]
  • Im Allgemeinen und insbesondere im Vergleich zu Schwangerschaft und Postpartalzeit ist das absolute VTE-Risiko durch KHK gering, weitere individuelle VTE-Risikofaktoren wie Übergewicht und Alter steigern das Risiko jedoch zusätzlich. [1,2]
  • Am höchsten ist das VTE-Risiko durch KHK für Erstanwenderinnen während des ersten Jahres und für Wiedereinsteigerinnen. [1,2]
  • Ärzte sind angehalten, die unterschiedlichen Risikoprofile der Gestagene sowie die intrinsischen Risikofaktoren ihrer Patientinnen bei der Therapiewahl zu berücksichtigen. [2,3]
  • Für Erstanwenderinnen und Anwenderinnen unter 30 Jahren empfiehlt sich ein Levonorgestrel-haltiges Präparat. [2]
  • Jede Patientin sollte vor der Einnahme sorgfältig über die potenziellen Risiken aufgeklärt und für die Symptome einer VTE sensibilisiert werden. [2,3]

 

Referenzen

[1] Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine. Combined hormonal contraception and the risk of venous thromboembolism: a guideline. Fertil Steril. 2017; 107(1):43-51.
[2] BfArM (2018). Rote-Hand-Brief zu dienogest- und ethinylestradiolhaltigen Kontrazeptiva: Risiko venöser Thromboembolien. (https://www.bfarm.de/SharedDocs/Risikoinformationen/Pharmakovigilanz/DE/RHB/2018/rhb-dienogest-ethinylestradiol.pdf?__blob=publicationFile&v=5 Abruf: 18.01.2019).
[3] Glaeske G, Thürmann P. Pillenreport 2015. Ein Statusbericht zu oralen Kontrazeptiva. (https://www.tk.de/centaurus/servlet/contentblob/992336/Datei/94785/Pillenreport-2015.pdf).
[4] BfArM (2018). Venöse Thromboembolien und kombinierte hormonale Kontrazeptiva. (https://www.bfarm.de/DE/Arzneimittel/Pharmakovigilanz/KOK/_node.html Abruf: 18.01.2019).
[5] BfArM (2014). Rote-Hand-Brief zu kombinierten oralen Kontrazeptiva, einschließlich Informationsmaterialien: Risiko von venösen Thromboembolien. (https://www.bfarm.de/SharedDocs/Risikoinformationen/Pharmakovigilanz/DE/RHB/2014/rhb-khk.pdf;jsessionid=13561B3577A0FCC1552BC6CFC76F1443.2_cid354?__blob=publicationFile&v=15 Abruf: 18.01.2019).
[6] Stegeman BH, et al. Different combined oral contraceptives and the risk of venous thrombosis: systemic review and network meta-analysis. BMJ. 2014; 347:f5298.
[7] de Bastos M, et al. Combined oral contraceptives: venous thrombosis (review). Cochrane Database Syst Rev. 2014, 3:CD010813.
[8] Vinogradova Y, et al. Use of combined oral contraceptives and risk of venous thromboembolism: nested case-control studies using the QResearch and CPRD databases. BMJ. 2015; 350;h2135.
[9] Egarter C. Thromboserisiko und kombinierte orale Kontrazeptiva. Speculum. 2014; 32(3);16-17.
[10] BfArM (2017). Checkliste Arzt. Checkliste für die Verschreibung kombinierter hormonaler Kontrazeptiva. (https://www.bfarm.de/SharedDocs/Downloads/DE/Arzneimittel/Pharmakovigilanz/Risikoinformationen/EducationMaterial/Anlagen/kombinierte-hormonelle-kontrazeptiva-aerzte.pdf?__blob=publicationFile&v=8).
[11] BfArM (2017). Patientenkarte. (https://www.bfarm.de/SharedDocs/Downloads/DE/Arzneimittel/Pharmakovigilanz/Risikoinformationen/EducationMaterial/Anlagen/kombinierte-hormonelle-kontrazeptiva-patienten.pdf?__blob=publicationFile&v=7)


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