Testosteron & Prostatakarzinom: Neue Studien zeigen neue Zusammenhänge

Inwieweit sich der Testosteronspiegel auf das Wachstum eines Prostatakarzinoms (PCa) auswirkt, wird kontrovers diskutiert. Zwar gilt eine Testosteronbehandlung beim lokal fortgeschrittenen oder metastasierenden PCa als kontraindiziert. [1] Zwei aktuelle Studien deuten aber darauf hin, dass ein höherer Testosteronspiegel die Prognose nicht per se negativ beeinflusst: Zum einen scheint ein Testosteronmangel bei PCa-Patienten gegenteilig sogar mit einer gesteigerten Tumoraggressivität einherzugehen. [2] Darüber hinaus bestätigen neue Daten, dass eine Testosterontherapie bei älteren Männern mit funktionellem Hypogonadismus das PCa-Risiko nicht erhöht. [3]


Beim lokal begrenzten PCa stehen neben der häufig durchgeführten radikalen Prostatektomie je nach Tumoraggressivität auch weniger invasive Therapieoptionen wie aktive Überwachung oder HIFU (high-intensity focalized ultrasound) zur Verfügung. Die Rezidivrate ist bei diesen Verfahren jedoch hoch. Ein wesentlicher Grund hierfür ist die Schwierigkeit, die jeweils geeigneten Patienten für die unterschiedlichen Behandlungsstrategien zu identifizieren. Eine verbesserte Patientenselektion und die frühzeitige Erkennung von Risikopatienten könnten wesentlich dazu beitragen, die Mortalität zu senken. [2]

Ob und in welcher Weise ein Hypogonadismus bzw. Testosteronmangel Einfluss auf die Aggressivität eines lokalisierten PCa hat, wird bislang kontrovers diskutiert. Viele der hierzu durchgeführten Studien haben methodische Schwächen, wie etwa eine geringe Teilnehmerzahl oder suboptimale Untersuchungsprotokolle. In den meisten Studien wurde zudem nur der Gesamttestosteronspiegel (TT) gemessen. Davon sind aber nur etwa 50 % bioverfügbar – als freies oder mit niedriger Affinität an Albumin gebundenes Testosteron. Ein Großteil ist fest an das Sexualhormon-bindende Globulin (SHBG) gebunden. Auch die Empfehlung aktueller Leitlinien [1,4], dass die Blutabnahme zur Androgenbestimmung morgens (zwischen 7:00 und 11:00 Uhr [1]) erfolgen sollte, wurde in vielen Studien nicht beachtet. [2]

In einer prospektiven Kohortenstudie untersuchten Neuzillet et al., inwieweit die Tumoraggressivität bei Patienten mit lokal begrenztem PCa mit der Höhe des Testosteronspiegels korreliert. [2] In die Studie flossen die Daten von 1.343 Patienten aus vier großen Krankenhäusern in Frankreich ein, bei denen eine radikale Prostatektomie zur Entfernung eines lokalisierten PCa vorgesehen war. Patienten mit einer früheren oder noch andauernden lokalen Behandlung (z. B. Bestrahlungs- oder Thermotherapie) oder einer systemischen Behandlung, die den hormonellen Status beeinflussen könnte (z. B. Androgenrezeptor-Blocker, LHRH-Agonisten/-Analoga, Testosterontherapie), waren ausgeschlossen. Die Patientenrekrutierung erfolgte von Juni 2013 bis Juni 2016.

Bioverfügbares Testosteron als zusätzlicher Biomarker

Leitliniengemäß [1,4] wurden die Hormonwerte aus Blutproben bestimmt, die nüchtern zwischen 7:00 und 10:00 Uhr morgens am Tag der Prostatektomie genommen wurden. Gemessen wurden neben TT, SHBG, Dehydroepiandrosteron (DHEA) und Prostataspezifischem Antigen (PSA) unter anderem auch die Werte für das Follikelstimulierende Hormon (FSH), Luteinisierende Hormon (LH), Estradiol und Dihydrotestosteron (DHT). Die Mengen an freiem Testosteron (FT) und bioverfügbarem Testosteron (BT) wurden rechnerisch mithilfe der SHBG- und Albumin-Werte ermittelt. Als hypogonadal eingestuft wurden Männer mit TT < 10,4 nmol/l und/oder BT < 2,77 nmol/l (Hinweis: Laut Leitlinie der European Association of Urology [EAU] 2019 liegt ein Hypogonadismus bereits ab einem TT < 12,1 nmol/l vor, wenn der Mann zusätzlich unter Androgenmangel-bedingten Symptomen leidet [1]). Zur pathologischen Beurteilung der präoperativen Stanzbiopsien und der Resektate zog man das primäre Gleason-Muster (predominant Gleason pattern, prdGP) heran. Dieses entspricht dem häufigsten Zellmuster im Präparat. Anders als beim gebräuchlichen Gleason-Score wurde das sekundäre Muster nicht zur Beurteilung herangezogen, weil das primäre Muster von größerer Bedeutung für die Prognose ist. [2]

Von den 1.343 analysierten Resektaten wiesen 68 % prdGP3 (ISUP-Graduierung ≤ 2) auf und 32 % prdGP4 (ISUP ≥ 3, High-Grade PCa). Patienten mit prdGP4-Tumoren waren etwas älter (im Median 65,6 vs. 63,8 Jahre; p < 0,0001), hatten signifikant höhere mediane PSA-Werte (8,4 vs. 6,6 ng/ml; p < 0,0001) und zu einem geringeren Prozentsatz Tumore im T1c-Stadium (44,5 vs. 57,1 %; p < 0,0001). Die Übereinstimmung mit den Ergebnissen der präoperativen Stanzbiopsie war relativ gering: Bei 21,1 % der Patienten mit einer prdGP3-Biopsie erwies sich der Tumor postoperativ als prdGP4, und bei 26,8 % stellte sich die präoperative prdGP4-Graduierung im Nachhinein als prdGP3 heraus. [2]

Testosteron ist unabhängiger Risikofaktor für Tumor-Aggressivität

Als signifikant höher erwies sich in der Patientengruppe mit aggressiveren Tumoren der Anteil der Männer mit entsprechend definiertem Hypogonadismus (TT < 10,4 nmol/l und/oder BT < 2,77 nmol/l): Zog man den BT-Spiegel zur Auswertung heran, lag dieser in der prdGP4-PCa-Gruppe bei 17,4 % versus 10,7 % in der prdGP3-PCa-Gruppe (p < 0,001), bezogen auf den TT-Spiegel hingegen bei 14,2 % versus 9,7 % (p = 0,020). Auch der mediane BT-Spiegel war im Vergleich zu Patienten mit prdGP3-PCa signifikant geringer (p = 0,008), ebenso der FT-Spiegel. Erhöht waren in der prdGP4-Gruppe dagegen die SHBG-Spiegel. [2]

Hypogonadale Patienten erfüllten häufiger die Kriterien für ein metabolisches Syndrom und litten mit höherer Wahrscheinlichkeit an kardiovaskulären Erkrankungen. In der Gruppe der Patienten, bei denen sowohl das BT als auch das TT unterhalb der definierten Grenze für einen Hypogonadismus lagen, wurden 47,5 % der Tumore als prdGP4 klassifiziert – in der Gruppe der eugonadalen Männer (definiert als TT ≥ 10,4 nmol/l und BT ≥ 2,77 nmol/l) nur 29,9 % (p = 0,004). Zwischen PSA und BT oder TT ergab sich nur eine sehr schwache Korrelation. [2]

Die Autoren halten es angesichts ihrer Ergebnisse für sinnvoll, für die Diagnose eines Hypogonadismus nicht nur die Höhe des TT-Spiegels heranzuziehen, sondern zusätzlich auch stets den BT-Spiegel zu berechnen. In der Studie wiesen 11,2 % der Patienten in der Gesamtkohorte bzw. 14,2 % in der prdGP4-Gruppe ein Testosterondefizit auf, wenn ausschließlich der TT-Wert als Kriterium herangezogen wurde. Berücksichtigte man zusätzlich den BT-Spiegel, stieg der Anteil auf 19,5 % in der Gesamtkohorte bzw. 24,9 % in der prdGP4-Gruppe. Hauptursache für die niedrigeren BT- und FT-Spiegel der prdGP4-Patienten waren offensichtlich die höheren SHBG-Werte in dieser Gruppe. [2]

Ein anhand der TT- und BT-Spiegel definierter Hypogonadismus scheint ein unabhängiger Faktor für eine höhere PCa-Aggressivität zu sein. Die Evaluierung beider Werte könnte somit wertvolle Aufschlüsse in der präoperativen Beurteilung des lokalisierten PCa geben. Von Bedeutung wäre dies beispielsweise bei der Patientenselektion für eine nerv-/potenzerhaltende Operation, da ein prdGP4 laut den EAU-Leitlinien deren Outcome gefährdet. [5,6]

Kein höheres PCa-Risiko durch Testosteronsubstitution

Unsicherheit besteht häufig auch hinsichtlich der Auswirkung einer Testosterontherapie auf das Risiko für die Entwicklung eines PCa. So sprechen sich viele geltende Leitlinien wie beispielsweise die US-amerikanische Leitlinie der Endocrine Society zur Therapie des männlichen Hypogonadismus bei hypogonadalen Männern mit einer PCa-Anamnese oder mit hohem Risiko für die Entwicklung eines PCa aufgrund der dünnen Studienlage gegen den Beginn einer Testosterontherapie aus. [4] Bislang konnte aber keine Metaanalyse randomisierter klinischer Studien belegen, dass eine Testosterongabe mit einem höheren PCa-Risiko assoziiert ist. Auch in Beobachtungsstudien wurde ein solcher Zusammenhang nie gezeigt. Allerdings wiesen bisherige Studien zum Teil methodische Mängel auf oder waren nicht für diesen Endpunkt konzipiert. Da zunehmend nicht nur Männer mit klassischem Hypogonadismus, sondern immer häufiger auch ältere Männer mit funktionellem Hypogonadismus (oft auch bezeichnet als Altershypogonadismus) eine Testosterontherapie erhalten, sollte in dieser Patientengruppe die Sicherheit der Behandlung hinsichtlich des PCa-Risikos genauer untersucht werden. [3]

Zu diesem Zweck analysierten Santella et al. eine britische Datenbank mit Informationen zu etwa 15 Millionen Patienten aus knapp 700 Allgemeinarztpraxen (UK Clinical Practice Research Datalink, CPRD). [3] Die ausgewählte Kohorte umfasste 12.779 Männer ab 45 Jahren, die im Zeitraum von Januar 1995 bis August 2016 die Diagnose Hypogonadismus erhalten hatten. Männer mit PCa in der Vorgeschichte und/oder Androgendeprivationstherapie waren ausgeschlossen, ebenso Männer, die zuvor eine Testosterontherapie erhalten hatten oder bei denen der Hypogonadismus eine Folge organischer Schäden im Hoden, Hypothalamus oder der Hypophyse war (klassischer Hypogonadismus). Das Follow-up endete am 31. August 2017; im Mittel wurden die Studienteilnehmer 4,6 Jahre nachbeobachtet. Während 58.224 Personenjahren wurde bei 215 Patienten ein PCa neu diagnostiziert, was einer Inzidenz von 3,7 pro 1.000 Personenjahre entsprach.

Propensity-Score-Matching: direkt vergleichbare Kohorten

Um einen potenziellen „Detektions-Bias“ zu reduzieren, legten die Autoren ein Latenzzeit-Fenster von einem Jahr fest. So gingen beispielsweise Patienten nicht in die Analyse ein, wenn sie bereits beim Kohorteneintritt erhöhte PSA-Werte aufwiesen und kurz danach eine PCa-Diagnose erhielten. Als Exposition wurde daher eine Testosterontherapie ab einem Jahr nach Kohorteneintritt bis zum Ende des Follow-ups definiert.

3.299 Studienteilnehmer erfüllten dieses Kriterium. Im Vergleich zu den 9.480 Männern mit funktionellem Hypogonadismus ohne Testosterontherapie zeigte sich das PCa-Risiko in der Testosteron-Gruppe nicht signifikant erhöht (3,4 Fälle pro 1.000 Personenjahre mit Therapie versus 3,8 ohne). Nach Adjustierung an potenzielle Störfaktoren wie Alter, BMI, Raucherstatus, alkoholassoziierte Erkrankungen und Zeitraum des Kohorteneintritts resultierte eine adjustierte Hazard Ratio (HR) von 0,97; 95%-KI: 0,71-1,32. [3]

In einer zweiten Analyse verglichen die Autoren mithilfe eines Propensity-Score-Matchings 3.330 Testosterontherapie-Anwender mit ebenso vielen Nichtanwendern, die sich hinsichtlich der verschiedenen Co-Faktoren weitestgehend entsprachen. Hier ergab sich ein ähnliches Verhältnis mit einer PCa-Inzidenz von 3,9 Fällen pro 1.000 Personenjahre bei Nichtanwendern und 3,4 bei Testosteron-Anwendern (adjustierte HR: 0,87; 95%-KI: 0,56-1,36). [3]

Wie Sekundäranalysen zeigten, war das Risiko unabhängig von der verwendeten Testosteronformulierung und dem Applikationsweg. Die Ergebnisse erwiesen sich auch in verschiedenen Sensitivitätsanalysen als robust – zum Beispiel bei einer Verlängerung der Expositions-Latenzzeit auf zwei oder drei Jahre. Entfernte man das Latenzzeitfenster, ergab sich dagegen ein reduziertes PCa-Risiko für die Testosterontherapie-Anwender. Dies war nach Ansicht der Autoren durch diejenigen Fälle bedingt, in denen frühzeitig ein PCa detektiert und deshalb keine Testosterontherapie verschrieben wurde. Auffällig fanden die Autoren allerdings, dass Testosteron-Anwender offensichtlich häufiger auf ein PCa gescreent wurden. Dies sollte in zukünftigen Studien unter Umständen berücksichtigt werden, betonten sie. [3]

Unabhängig von der Art der Analyse war in dieser bevölkerungsbasierten Studie die Anwendung einer Testosterontherapie bei älteren Männern mit funktionellem Hypogonadismus nicht mit einem höheren PCa-Risiko assoziiert. Auch die Art der Applikation hatte keinen Einfluss. Offensichtlich, so schlussfolgerten die Autoren, sei auch bei älteren hypogonadalen Männern eine längerfristige Testosterontherapie ohne PCa-Risikoerhöhung möglich. [3]

Fazit

  • Bei PCa-Patienten ist ein Testosteronmangel mit einer höheren Tumoraggressivität assoziiert. [2]
  • Zur Beurteilung des Testosteronstatus bei PCa-Patienten sollte nicht nur das Gesamttestosteron, sondern auch das bioverfügbare Testosteron herangezogen werden. [2]
  • Beide Werte gemeinsam könnten die präoperative Beurteilung der PCa-Aggressivität verbessern und die Therapieentscheidung erleichtern. [2]
  • Eine längerfristige Testosterontherapie scheint das PCa-Risiko bei älteren Männern mit funktionellem Hypogonadismus nicht zu erhöhen. [3]

 

Referenzen

[1] Dohle GR et al. EAU-Leitlinie „Männlicher Hypogonadismus 2019“. J Reproduktionsmed Endokrinol 2020; 17 (2): 66-85.
[2] Neuzillet Y et al. Aggressiveness of Localized Prostate Cancer: the Key Value of Testosterone Deficiency Evaluated by Both Total and Bioavailable Testosterone: AndroCan Study Results. Horm Cancer 2019; 10(1): 36-44.
[3] Santella C et al. Testosterone Replacement Therapy and the Risk of Prostate Cancer in Men With Late-Onset Hypogonadism. Am J Epidemiol 2019; 188(9): 1666-73.
[4] Bhasin S et al. Testosterone Therapy in Men With Hypogonadism: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab 2018; 103(5): 1-30.
[5] Heidenreich A et al. EAU guidelines on prostate cancer. Part 1: screening, diagnosis, and local treatment with curative intent-update 2013. Eur Urol 2014; 65: 124-37.
[6] Mottet N et al. EAU-ESTRO-SIOG guidelines on prostate cancer. Part 1: screening, diagnosis, and local treatment with curative intent. Eur Urol 2017; 71: 618-29.


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