Optimale Progesteronspiegel: Praxis-Tipps und Wirkmechanismen

Zu den Schlüsselfaktoren bei der Etablierung und Aufrechterhaltung von Schwangerschaften [1] zählen optimale Progesteronspiegel. Der Ausgleich von Progesterondefiziten bei Kinderwunschbehandlungen ist praktizierter Alltag in reproduktionsmedizinischen Zentren. Darüber hinaus wird die Anwendung von Progesteron auch zur Prävention von Frühgeburten sowie frühgeburtsbedingter Todesfälle für bestimmte Hochrisikoschwangerschaften empfohlen [2].


Wenn Progesterondefizite (z. B. im Bereich von 10 ng/ml) im Blut nachgewiesen werden, wird häufig Progesteron zur Unterstützung der Lutealphase eingesetzt. Bei der assistierten Reproduktion ist die Gabe von Progesteron mit einer adäquaten Reifung des Endometriums und erhöhten Implantations-, Schwangerschafts- sowie Geburtsraten assoziiert. Dies bestätigen auch Cochrane-Analysen aus insgesamt 94 randomisierten und kontrollierten Studien mit 26.198 Frauen [3].

Vorteile der vaginalen Anwendung

Im Rahmen von Kinderwunschbehandlungen wird weltweit am häufigsten vaginales Progesteron eingesetzt [4]. Es wird vom Tag der Ovulationsinduktion (hCG-Injektion) bis zumindest der 7. bis maximal 12. Schwangerschaftswoche (SSW) verabreicht (400–600 mg Progesteron/d). Die vaginale Anwendung kann Vorteile bieten, da eine Anreicherung von Progesteron direkt und lokal am Endometrium erfolgt. Dabei kommt man unter Umständen mit geringeren Progesterondosen aus als unter oraler Gabe. Auch präferieren die meisten Patientinnen in der Praxis die vaginale Applikation, während die Anwendung von Spritzen weniger akzeptiert wird [5,6].

Intravaginales Progesteron ist vorteilhaft

  • Gezielte Anreicherung von Progesteron am Endometrium
  • Ggf. geringere Progesterondosen als z. B. unter oraler Gabe denkbar
  • Vergleichbare Wirksamkeit wie orale oder intramuskuläre Darreichungsform
  • Ggf. weniger Nebenwirkungen in Bezug auf Müdigkeit als bei oraler Anwendung
  • Ggf. höhere Akzeptanz der Weichkapseln zur vaginalen Anwendung im Vergleich zur Applikation mit Spritze

Prävention von Frühgeburten

Die kürzlich aktualisierte S2k-Leitlinie „Prävention und Therapie der Frühgeburt“ [2] empfiehlt zur Sekundärprävention bei Einlings- und Zwillingsschwangerschaften mit sonographisch bestimmter verkürzter Zervix (≤25 mm, vor der SSW 24+0) vaginales Progesteron (200–400 mg/d) bis SSW 36+6. Gestützt werden diese Empfehlungen unter anderem durch eine Metaanalyse aus insgesamt fünf Studien (n = 974), in der das Risiko einer Frühgeburt unter Anwendung von vaginalem Progesteron (n = 498) im Vergleich zu Placebo (n = 476) untersucht wurde. Die vaginale Gabe von Progesteron war mit einem signifikant reduzierten Risiko für eine Frühgeburt vor der SSW 33 assoziiert (relatives Risiko: 0,62; 95%-Konfidenzintervall: 0,47–0,81; p = 0,0006) [7]. Zudem konnten keine schädlichen Effekte auf die frühkindliche neurologische Entwicklung zwischen zwei und sechs Jahren nachgewiesen werden [2,7,8,9].

Gemäß der neuen Leitlinie [2] kann außerdem bei Frauen mit Einlingsschwangerschaft nach vorangegangener spontaner Fehlgeburt eine Gabe von Progesteron beginnend ab der SSW 16+0 bis zur SSW 36+0 erfolgen. In den Studien wurde Progesteron oral (200–400 mg/d) oder vaginal (100–200 mg/d) angewendet.

Wirkmechanismen von Progesteron

Progesteronrezeptoren sind ubiquitär im Körper – zum Beispiel im Herz-, Gehirn-, Knochen- und lymphatischen Gewebe – verteilt, insbesondere aber auch in gynäkologisch relevanten Geweben wie Uterus, Eierstöcke und Brustbereich. Neben membranständigen Progesteronrezeptoren sind drei Isoformen des nuklearen Progesteronrezeptors (PGR-A, -B und -C) bekannt, wobei die Rezeptor-Typen A und B die Haupttypen darstellen. Beide Typen haben relativ ähnliche Hormonaktivitäten aufgrund einer stark konservierten DNA-bindenden Domäne, wobei PGR-B ein mitunter stärkerer Aktivator ist und PGR-A unter bestimmten Bedingungen die Aktivität von PGR-B auch hemmen kann. PGR-C hat wahrscheinlich Rezeptor-modulierende Effekte, da er keine DNA-bindende Domäne enthält und ist fast ausschließlich während der Schwangerschaft nachweisbar. Bindet Progesteron an die spezifischen Rezeptoren, kommt es zu einer Konformationsänderung und Dimerisierung sowie anschließend zur Bindung an das sogenannte Progesteron-bindende Element an der DNA. [10,11]

Micro-RNAs im Fokus

Derzeit rücken Interaktionen von sogenannten Micro-RNAs (kurzen RNA-Strukturen) mit Progesteron als ein wichtiges epigenetisches Steuerungselement immer mehr in den Fokus der Grundlagenforschung. Diese Interaktionen modifizieren Translationsvorgänge von Proteinen innerhalb der Zielzellen. Zur Steuerung des weiblichen Zyklus betrifft das unter anderem apoptotische, Zell-Proliferations- und Zell-Differenzierungsvorgänge am Endometrium und, im Falle einer Schwangerschaft, auch die Hemmung der Kontraktion der glatten Muskelzellen im Bereich der Gebärmutter. [12,13]

„Window of Implantation“

Nach der proliferativen Phase im weiblichen Zyklus beginnt mit dem Anstieg des luteinisierenden Hormons (LH) langsam das Progesteron anzusteigen. Dies führt zur sekretorischen Transformation im Sinne einer Dezidualisierung der uterinen Stromazellen im Endometrium. Die Dezidualisierung geht mit einer drastischen morphologischen und funktionellen Differenzierung sowie der Expression weiterer spezifischer Faktoren wie beispielsweise Prolaktin (PRL) und IGFBP-1 (Insulin-like Growth Factor-binding Protein-1) einher. Etwa sechs bis zehn Tage nach dem LH-Anstieg ist das Endometrium optimal für die Implantation einer befruchteten Eizelle vorbereitet. Innerhalb dieses so genannten „Window of Implantation“ kommt es zur Pinopodenbildung an der Zelloberfläche des Endometriums, die mit Trophoblasten interagieren können. [14]

Referenzen

[1] Okada et al. Reprod Med Biol. 2018;17:220-227.
[2] S2k-Leitlinie „Prävention und Therapie der Frühgeburt“. https://www.awmf.org/leitlinien/detail/ll/015-025.html.
[3] Van der Linden et al. Cochrane Database Syst Rev. 2015;(7):CD009154.
[4] Vaisbuch et al. Reprod Biomed Online. 2014;28:330-335.
[5] Yanushpolsky EH. Semin Reprod Med. 2015;33:118-127.
[6] Kleinstein J. Fertil Steril. 2005;83:1641-1649.
[7] Romero R et al. Am J Obstet Gynecol. 2018;218(2):161-180.
[8] Vedel et al. Ultrasound Obstet Gynecol. 2016;48(3):382-9.
[9] Romero R et al. Ultrasound Obstet Gynecol. 2017;49(3):303-314.
[10] Wetendorf M, DeMayo FJ. Int J Dev Biol. 2014;58(0):95-106.
[11] Vinketova K et al. J Pregn. 2016; Article-ID:689436.
[12] Vienberg S et al. Acta Physiol. 2017;219(2):346-361.
[13] Griesinger G et al. RBMO. 2019;38(2):249-259.
[14] Yoshinaga K. Am J Reprod Immunol. 2014;72(2):117-128.


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