Niedrige Testosteronspiegel stehen mit schwerem oder tödlichem COVID-19-Verlauf in Verbindung

Weltweit versuchen Wissenschaftler, das SARS-CoV-2-Virus und die COVID-19-Erkrankung besser zu verstehen. Mittlerweile sind zahlreiche Faktoren bekannt, die den Krankheitsverlauf und die Mortalität beeinflussen können. Verschiedene Forschergruppen haben unabhängig voneinander gezeigt, dass bei Männern auch der Testosteronspiegel im Blut eine wichtige Rolle zu spielen scheint. [1,2] Denn Testosteron moduliert neben den „typischen“ Männlichkeitsmerkmalen auch die Immunantwort des Körpers – und genau diese entscheidet über die Schwere eines COVID-19-Verlaufs. [3]

Ein Testosteronmangel kann darüber hinaus (und unabhängig von einer SARS-CoV-2-Infektion) zu Symptomen wie Libidoverlust, Erektionsstörungen, Antriebslosigkeit oder Stimmungsschwankungen führen. [4] Wird im Labor zudem ein erniedrigter Testosteronspiegel im Blut nachgewiesen, liegt ein behandlungsbedürftiger Testosteronmangel (Hypogonadismus) vor. Eine Testosterontherapie, die den Testosteronspiegel wieder in den Normbereich anhebt, kann die Symptome bessern. Ob eine Testosterontherapie bei Männern mit niedrigem Testosteron und COVID-19 einen günstigen Effekt auf den Krankheitsverlauf und die Krankheitsschwere hat, ist hingegen noch nicht durch Studien belegt – kann aber aufgrund der immunmodulierenden Wirkung des „Männlichkeitshormons“ vermutet werden. [5]


Die bislang verfügbaren epidemiologischen Daten zeigen, dass ältere Menschen häufig einen schwereren Krankheitsverlauf von COVID-19 aufweisen. Entsprechend steigt auch die Mortalität mit zunehmendem Alter. So betrug die Sterblichkeitsrate nach einer SARS-CoV-2-Infektion in Italien bei Unter-50-Jährigen 1 %, im Alter von 70 bis 79 Jahren 18,5 % und ab einem Alter von 80 Jahren etwa 25 %. [3] Aber auch Vorerkrankungen wie beispielsweise Adipositas, Hypertonie, Typ-2-Diabetes, schweres Asthma sowie Adipositas-assoziierte und kardiovaskuläre Erkrankungen beeinflussen offenbar die Schwere des SARS-CoV-2-Verlaufs. [6] Unklar ist im Moment, ob die Blutgruppe ebenfalls eine Rolle spielt: Während eine im Juni 2020 publizierte, vielbeachtete Studie für einen protektiven Effekt der Blutgruppe 0 spricht [7], fand eine neuere Untersuchung keinen signifikanten Zusammenhang mit der Schwere der Erkrankung. [8]

Risikofaktor „männliches Geschlecht“

Immer mehr kristallisierte sich in den letzten Monaten heraus, dass auch das Geschlecht der COVID-19-Patienten von Bedeutung für die Prognose ist. Im renommierten Fachjournal Nature wurde im Juli 2020 eine Studie veröffentlicht, in der die krankheitsbezogene Mortalität bei Männern um 59 % erhöht war. [6] Unter den Patienten, die eine intensivmedizinische Behandlung benötigten, lag der Anteil der Männer in China bei 67 %, in europäischen Ländern zwischen 71 und 75 %. [3] In Deutschland waren 55 % der Verstorbenen Männer (Stand: 03.09.2020), in Italien sogar 70 %. [3,9] Diese Beobachtungen brachten das männliche Sexualhormon Testosteron als möglichen Einflussfaktor für den Verlauf einer COVID-19-Erkrankung in den Fokus des wissenschaftlichen Interesses.

Daten aus Deutschland und der Welt zeigen: Höhe des Testosterons korreliert mit COVID-19-Sterblichkeit

In einer Studie an 35 männlichen COVID-19-Patienten in Deutschland, die im Verlauf des Krankenhausaufenthaltes intensivpflichtig wurden, wiesen 68,6 % zum Zeitpunkt der Aufnahme einen stark erniedrigten Gesamttestosteron-Spiegel auf (< 8,69 nmol/l bei Männern von 18 bis 50 Jahren bzw. < 6,68 nmol/l bei Männern ab 51 Jahren). Bei einem Viertel war er sogar extrem niedrig (< 3 nmol/l). [1] Von den neun Patienten, die später verstarben, lag der Testosteronspiegel nur bei einem im Normbereich. Gleichzeitig zeigte sich, dass ein niedriger Testosteronlevel mit erhöhten Spiegeln verschiedener Zytokine korrelierte, zum Beispiel von IL-2 und INF-γ (Interleukin-2; Interferon-gamma). [1] Diese Zytokine spielen eine wichtige Rolle bei systemischen Entzündungsprozessen, die zu einem schweren Krankheitsverlauf von COVID-19 beitragen können.

In einer italienischen Studie zeigte sich ein hochsignifikanter Zusammenhang zwischen dem Gesamttestosteron männlicher COVID-19-Patienten und der Wahrscheinlichkeit, auf die Intensivstation verlegt zu werden bzw. an der Erkrankung zu versterben. [2] Bei Werten unter 5 nmol/l stieg das Risiko für einen schweren Verlauf auf das 20- bis 30-Fache. Die Autoren halten die Bestimmung des Testosteronspiegels bei Männern mit einer SARS-CoV-2-Infektion daher für ein hilfreiches prognostisches Instrument zur Risikostratifizierung. Auch in anderen Veröffentlichungen forderten Experten ein generelles Testosteron-Screening bei Männern, die mit COVID-19-Symptomen hospitalisiert werden. [5]

Testosteron moduliert Immunreaktion

Testosteron spielt eine wichtige Rolle bei der Regulierung der Immunantwort. Fast alle Immunzellen exprimieren den Androgenrezeptor (AR), an den Testosteron bindet. Mithilfe dieses Transkriptionsfaktors ist Testosteron in der Lage, die Aktivität der Immunzellen zu modulieren, indem es die Produktion von entzündungsfördernden Zytokinen verringert und die von antiinflammatorischen steigert. Somit kann Testosteron bei einer ganzen Reihe von entzündungsbedingten Erkrankungen protektiv wirken. [3]

Ein Testosteronspiegel unterhalb des Normbereichs scheint sich dagegen negativ auf die Immunantwort auszuwirken. So waren niedrige Testosteronspiegel beispielsweise bei männlichen Hämodialyse-Patienten in einer Studie mit höheren Raten infektionsbedingter Hospitalisierungen und einer höheren Gesamtmortalität assoziiert. [10] Bei hypogonadalen Männern mit Typ-2-Diabetes konnte eine Testosterontherapie die Level der inflammatorischen Zytokine TNF α (Tumornekrosefaktor-alpha) und IL-1β senken. [11] Dies ist möglicherweise ein Hinweis, dass Testosteron Entzündungsprozesse abschwächen kann.

Hoden als Zielorgan für Viren

Ein männlicher Hypogonadismus könnte also dazu beitragen, dass eine SARS-CoV-2-Infektion einen schwereren Verlauf nimmt. Denkbar erscheint darüber hinaus aber auch, dass das Virus selbst die Hodenfunktion und die Testosteronproduktion beeinträchtigen kann. [3] Als Virusrezeptor in menschlichen Zellen fungiert bekanntlich das Angiotensin-konvertierende Enzym 2 (ACE2), an das SARS-CoV-2 mit hoher Affinität bindet. ACE2 wird vor allem im Herz, in der Niere, der Lunge und im Hoden in großen Mengen exprimiert. Im Hoden ist die ACE2-Transkription besonders in den testosteronproduzierenden Leydig-Zellen nachweisbar. Ob COVID-19 tatsächlich die Hodenfunktion beeinflusst, ist bislang nicht nachgewiesen. Man weiß aber, dass einige andere Viren den Hoden als Zielorgan nutzen – beispielsweise HIV, HBV, Ebola oder das SARS-Coronavirus. [3]

Hypogonadismus ist weit verbreitet

Mit zunehmendem Alter produzieren viele Männer weniger Testosteron: 20 bis 50 % aller über 60-Jährigen weisen einen zu niedrigen Testosteronspiegel auf. [3] Allerdings gilt heute als erwiesen, dass nicht das Altern per se, sondern vielmehr ein schlechter Gesundheitszustand – etwa zu wenig Bewegung, ungesunde Ernährung, starkes Übergewicht – für sinkende Testosteronspiegel verantwortlich ist. Auch verschiedene altersassoziierte Komorbiditäten können einen sogenannten „funktionellen“ Hypogonadismus fördern. Dieser ist im Gegensatz zum klassischen Hypogonadismus nicht organisch, sondern funktionell bedingt. Zu den typischen Komorbiditäten zählen Typ-2-Diabetes, Fettstoffwechselstörungen und Hypertonie. [12] Studien zeigen, dass ein funktioneller Hypogonadismus potenziell reversibel ist, etwa durch die Behandlung der Grunderkrankung(en) oder durch Gewichtsverlust bei adipösen Männern. Andererseits kann eine Testosterontherapie nicht nur die direkten Folgen des Testosteronmangels lindern (z. B. Libidoverlust, erektile Dysfunktion), sondern auch die bestehenden Komorbiditäten hypogonadaler Männer positiv beeinflussen – also zum Beispiel die Insulinsensitivität erhöhen oder den Gewichtsverlust erleichtern. [3,6]

Testosterontherapie gleicht Mangel aus

Typische Symptome eines Testosteronmangels können beispielsweise Libidoverlust, Erektionsstörungen, Antriebslosigkeit oder Stimmungsschwankungen sein, aber auch viszerales Übergewicht und eine verringerte Muskelmasse. [4] Ein Hypogonadismus (symptomatischer Testosteronmangel) kann mit einer medikamentösen Testosterontherapie behandelt werden, um den Spiegel wieder in den Normbereich anzuheben. Infolgedessen kommt es zu einer Verringerung bzw. im Optimalfall zu einer vollständigen Beseitigung der Testosteronmangel-bedingten Symptome. Als unteren Grenzwert gibt die EAU (European Association of Urology) einen Serum-Gesamttestosteronwert von 12,1 nmol/l an. [4]

Aufgrund der aktuellen Studienergebnisse zu COVID-19 stellt sich die Frage, ob normwertige Testosteronspiegel bei SARS-CoV-2-infizierten Männern möglicherweise protektiv wirken. Dann wäre eine Messung des Testosteronstatus und unter Umständen ein Check der Hodenfunktion mit LH-, FSH- und SHBG-Bestimmung sinnvoll. Darüber ließe sich dann ermitteln, wer ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung eines schweren Krankheitsverlaufs haben könnte. Zu dieser Hypothese liegen aktuell jedoch keine Studiendaten vor. Noch zu klären bleibt zudem, ob eine Testosterontherapie bei hypogonadalen Männern im Falle einer SARS-CoV-2-Infektion zu einer effektiveren Immunreaktion beitragen und so vor einem schweren COVID-19-Verlauf schützen kann.

Fazit

  • Männer weisen ein höheres Risiko für einen schweren oder tödlichen Verlauf von COVID-19 auf. Testosteron spielt bei diesem Zusammenhang eine wichtige Rolle. [1,3]
  • Bei männlichen COVID-19-Patienten scheint der Testosteronspiegel im Blut ein Prädiktor für die Schwere des Krankheitsverlauf zu sein. [2]
  • Testosteron moduliert die Immunantwort und trägt dazu bei, überschießende Entzündungsreaktionen zu bremsen. [3]
  • Möglicherweise können normwertige Testosteronspiegel im Falle einer COVID-19-Erkrankung bei Männern protektiv wirken. Hierzu stehen konfirmatorische Studien jedoch noch aus. [5]

 

Referenzen

[1] Schroeder M et al. The majority of male patients with COVID-19 present low testosterone levels on admission to Intensive Care in Hamburg, Germany: a retrospective cohort study. medRxiv 2020; doi: 10.1101/2020.05.07.20073817.
[2] Rastrelli G et al. Low testosterone levels predict clinical adverse outcomes in SARS-CoV-2 pneumonia patients. Andrology 2020; Epub May 20; doi: 10.1111/andr.12821.
[3] Papadopoulos V, Li L, Samplaski M. Why does COVID‐19 kill more elderly men than women? Is there a role for testosterone? Andrology 2020; doi: 10.1111/andr.12868.
[4] Dohle GR et al. EAU-Leitlinie „Männlicher Hypogonadismus“. J Reproduktionsmed Endokrinol 2020; 17(2): 66–85.
[5] Rowland SP, O’Brien Bergin E. Screening for low testosterone is needed for early identification and treatment of men at high risk of mortality from Covid-19. Crit Care 2020; 24: 367.
[6] Williamson EJ et al. OpenSAFELY: Factors associated with COVID-19 death in 17 million patients. Nature 2020; Epub Jul 8; doi: 10.1038/s41586-020-2521-4.
[7] The Severe Covid-19 GWAS Group. Genomewide Association Study of Severe Covid-19 With Respiratory Failure. N Engl J Med 2020; Epub June 17; doi: 10.1056/NEJMoa2020283.
[8] Latz CA et al. Blood type and outcomes in patients with COVID-19. Ann Hematol 2020, 99: 2113-2118.
[9] https://de.statista.com/statistik/daten/studie/1104173/umfrage/todesfaelle-aufgrund-des-coronavirus-in-deutschland-nach-geschlecht/. Letzter Zugriff: 03.09.2020.
[10] Nakashima A et al. Associations Between Low Serum Testosterone and All-Cause Mortality and Infection-Related Hospitalization in Male Hemodialysis Patients: A Prospective Cohort Study. Kidney Int Rep. 2017; 2(6):1160-8.
[11] Corrales JJ et al. Androgen-replacement therapy depresses the ex vivo production of inflammatory cytokines by circulating antigen-presenting cells in aging type-2 diabetic men with partial androgen deficiency. J Endocrinol. 2006; 189(3):595-604.
[12] Zitzmann M. Testosterontherapie im Alter bei Hypogonadismus und Komorbiditäten. Der Internist 2020; 61:549-557.


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