Neue Leitlinie: Empfehlungen zur Progesteronanwendung bei der Prävention einer Frühgeburt

Seit Februar 2019 gibt es eine neue S2k-Leitlinie zum Thema „Prävention und Therapie der Frühgeburt“. Diese bietet erstmals konkrete Empfehlungen zum Einsatz von Progesteron bei schwangeren Frauen mit erhöhtem Frühgeburtsrisiko. [1] Lesen Sie hier, in welchen Fällen die Leitlinie die Gabe von oralem oder vaginalem Progesteron empfiehlt und bei welchen Frauen der aktuellen Datenlage zufolge kein Nutzen einer Progesterontherapie zu erwarten ist.


Progesteron: Schlüsselhormon für die Wehentätigkeit

Progesteron gilt als Schlüsselhormon vor und während der Schwangerschaft und beeinflusst alle Stationen der Wehentätigkeit. Beispielsweise hat das Hormon einen direkt tokolytischen Effekt auf das Myometrium und hemmt die Kontraktilität des Uterus, indem es die Expression von Proteinen hemmt, die für die Wehentätigkeit essentiell sind. Zudem verzögert es die Zervixreifung, wirkt einer Öffnung des Muttermundes entgegen, erhöht die Stabilität der Eihäute und fungiert als Gegenspieler des Corticotropin-releasing Hormon (CRH), der sogenannten biologischen Uhr der Schwangerschaft. [1,2,3] Aus diesen unterschiedlichen Wirkmechanismen resultieren zahlreiche Einsatzmöglichkeiten von Progesteron bei der Prävention von Frühgeburten. [1]

Primäre Prävention nach vorangegangener Frühgeburt

Bei Frauen mit vorangegangener Frühgeburt kann Progesteron im Falle einer Einlingsschwangerschaft ab Schwangerschaftswoche (SSW) 16+0 bis SSW 36+0 angewendet werden, um einer weiteren Frühgeburt vorzubeugen. Die Anwendung sollte täglich entweder oral in einer Dosierung von 200 bis 400 mg oder intravaginal in einer Dosierung von 100 bis 200 mg (Kapsel) bzw. 90 mg (Gel) erfolgen. [1]

Die Leitlinienempfehlung basiert unter anderem auf den Ergebnissen einer Cochrane-Analyse aus dem Jahr 2013, die bei Schwangeren nach vorangegangener Frühgeburt signifikante Vorteile einer Progesterontherapie zeigte. [4] Auch in einer neueren randomisierten, plazebokontrollierten Studie hatte die Gabe von oralem Progesteron die Schwangerschaftsdauer signifikant verlängert und die neonatale Mortalität der Kinder verringert. [5] Insgesamt ist die aktuelle Datenlage jedoch uneinheitlich, da andere Studien keinen Nutzen einer Progesterontherapie aufzeigen konnten. [1]

Sekundäre Frühgeburtsprävention bei Zervixverkürzung

Starker Konsensus besteht im Hinblick auf dem Einsatz von Progesteron im Rahmen einer Einlingsschwangerschaft bei Frauen mit einer sonographischen Zervixlänge ≤ 25 mm vor SSW 24+0. Diese sollten bis SSW 36+6 täglich intravaginales Progesteron in einer Dosierung von 200 mg (Kapsel) bzw. 90 mg (Gel) erhalten. [1]

Die Empfehlung beruht wesentlich auf den Daten einer Metaanalyse aus dem Jahr 2018. Diese hatte bei Schwangeren mit Zervixverkürzung ≤ 25 mm vor SSW 24+0, ohne dass Beschwerden wie vorzeitige Wehentätigkeit vorlagen, eine signifikante Reduktion der Frühgeburtenrate und einen besseren Gesundheitszustand der Neugeborenen nach der Gabe von vaginalem Progesteron gezeigt, und zwar unabhängig davon, ob die Schwangeren bereits zuvor eine Frühgeburt erlitten hatten oder nicht. [6] Für eine prophylaktische Progesterongabe bei Frauen mit einer Zervixverkürzung nach SSW 24 stehen derzeit keine ausreichenden Daten aus klinischen Studien zur Verfügung. [1]

Prävention von Frühgeburten im Falle einer Mehrlingsschwangerschaft

Zur Prävention von Frühgeburten bei Zwillingsschwangerschaften und höhergradigen Mehrlingsschwangerschaften wurden weniger Studien zur Vorbeugung von Frühgeburten durchgeführt. [1] Nach derzeitigem Kenntnisstand scheint bei Drillingsschwangerschaften weder die Applikation von Progesteron noch eine Zerklage einen signifikanten Einfluss auf die Schwangerschaftsdauer zu nehmen. [7,8] Deutlich besser ist die Datenlage hingegen für Frauen, die Zwillinge erwarten: [1]

Grundsätzlich wird von einer präventiven Progesterongabe allein aufgrund einer Zwillingsschwangerschaft abgeraten, da derzeit keine Hinweise auf einen grundsätzlichen Nutzen von Progesteron bei einer Mehrlingsschwangerschaft bestehen. [1] Anders ist die Situation bei Frauen mit Zwillingsschwangerschaft und einer vaginalsonographisch gemessenen Zervixlänge ≤ 25 mm vor SSW 24+0: Bei ihnen empfiehlt die aktuelle Leitlinie ausdrücklich die Gabe von 200 bis 400 mg intravaginalem Progesteron pro Tag. [1] Die Empfehlung basiert auf den Ergebnissen einer Metaanalyse, die für Frauen mit asymptomatischer Zwillingsschwangerschaft und einer Zervixlänge ≤ 25 mm im zweiten Trimester eine signifikante Reduktion von Frühgeburten vor SSW 33 sowie ein verbessertes neonatales Outcome unter der Gabe von vaginalem Progesteron gezeigt hatte. [9]

Kombination mit Tokolytika und Erhaltungstokolyse

Es besteht ein starker Konsens seitens der Leitlinienautoren, dass der Einsatz von Tokolytika bei extremer Frühgeburt, bei Mehrlingen sowie bei intrauteriner Wachstumsrestriktion grundsätzlich eine Einzelfallentscheidung darstellt, da hierzu keine Evidenz aus randomisiert-kontrollierten Studien vorliegt. [1] Eine Kombination von Tokolytika mit oralem oder vaginalem Progesteron wird aufgrund der unzureichenden Datenlage derzeit nicht empfohlen. [1] Ebenso spricht sich die Leitlinie im Falle einer Einlingsschwangerschaft mit bereits erfolgter Tokolyse gegen eine Progesteron-basierte Erhaltungstokolyse aus, da die Datenlage unzureichend sei. [1]

Sicherheit von Progesteron bei der Prävention von Frühgeburten

Der Einsatz von Progesteron zur Verhütung von Frühgeburten ist in Deutschland derzeit noch nicht durch die Arzneimittelbehörden zugelassen (Off-Label-Use), über dessen Möglichkeit die Schwangere aufgeklärt werden muss. [1] Allerdings gibt es bereits zugelassene Progesteron-Präparate zur vaginalen Anwendung in der Schwangerschaft. Auch hat vaginales Progesteron bereits seit einigen Jahren als evidenzbasierte Maßnahme bei Risikopatientinnen Einzug in die Praxis der Schwangerenbetreuung gefunden und gilt als sicher. [2,6] Zu den möglichen Nebenwirkungen bei oraler Progesterongabe zählen vor allem Kopfschmerzen, Schwindel und Müdigkeit. Der vaginale Applikationsweg bietet den Vorteil einer erhöhten lokalen Verfügbarkeit bei gleichzeitig geringerer systemischer Verfügbarkeit. Infolgedessen entfallen Nebenwirkungen wie Müdigkeit und Kopfschmerzen. Frauen berichten stattdessen von verstärktem vaginalen Ausfluss. [1]

Es bestehen derzeit keine Hinweise auf einen negativen Einfluss von Progesteron auf die neurologische Entwicklung von Feten, die in utero exogenem Progesteron ausgesetzt waren. [1]

Fazit

Die Leitlinienempfehlungen zum Thema Progesteroneinsatz zur Prävention und Therapie der Frühgeburt lassen sich wie folgt zusammenfassen:

  • Da Progesteron alle Phasen der Wehentätigkeit beeinflusst, bestehen zahlreiche Einsatzmöglichkeiten des Hormons zur Prävention von Frühgeburten. [1]
  • Frauen mit vorangegangener Frühgeburt und Einlingsschwangerschaft können ab SSW 16+0 bis SSW 36+0 intravaginales oder orales Progesteron erhalten, um einer erneuten Frühgeburt vorzubeugen. Die Datenlage zum Nutzen einer solchen Therapie ist uneinheitlich. [1]
  • Frauen mit einer Zervixlänge ≤ 25 mm vor SSW 24+0 sollten im Hinblick auf eine signifikant niedrigere Frühgeburtenrate und ein besseres neonatales Outcome in klinischen Studien intravaginales Progesteron erhalten. [1,6]
  • Bei einer Zwillingsschwangerschaft sollte Progesteron nicht grundsätzlich prophylaktisch verabreicht werden. Frauen mit verkürzter Zervix (≤ 25 mm vor SSW 24+0) profitieren aktuellen Studien zufolge hingegen von intravaginalem Progesteron und sollten dementsprechend therapiert werden. [1,9]
  • Der Einsatz von Progesteron in Kombination mit Tokolytika wird ebenso wenig empfohlen wie der Einsatz von Progesteron zur Erhaltungstokolyse. [1]
  • Die Verabreichung von Progesteron zur Prävention von Frühgeburten ist Off-Label-Use und erfordert eine entsprechende Aufklärung der Frauen. [1]
  • Es gibt bereits zugelassene Progesteron-Präparate zur vaginalen Anwendung in der Schwangerschaft.
  • Die Anwendung gilt als sicher, zu den typischen Nebenwirkungen einer systemischen Therapie zählen Kopfschmerzen, Schwindel und Müdigkeit. Diese lassen sich durch eine lokale vaginale Therapie vermeiden. [1]

 

Referenzen

[1] DGGG, OEGGG und SGGG. S2k-Leitlinie „Prävention und Therapie der Frühgeburt“. Version 1.0, Stand Februar 2019. AWMF-Register-Nr. 015-025.
[2] Kuon RJ et al. Progesteron zur Prävention der Frühgeburt – Evidenz-basierte Indikationen. Z Geburts Neonatol 2015; 219: 125-35.
[3] Iams JD et al. Prevention of Preterm Parturition. N Engl J Med 2014; 370: 254-61.
[4] Dodd JM et al. Prenatal administration of progesterone for preventing preterm birth in women considered to be at risk of preterm birth. Cochrane Database Syst Rev 2013; 2013(7): CD004947.
[5] Ashoush S et al. The value of oral micronized progesterone in the prevention of recurrent spontaneous preterm birth: a randomized controlled trial. Acta Obstet et Gynecol Scand 2017; 96(12): 1460-66.
[6] Romero R et al. Vaginal progesterone for preventing preterm birth and adverse perinatal outcomes in singleton gestations with a short cervix: a meta-analysis of individual patient data. Am J Obstet Gynecol. 2018; 218(2): 161-80.
[7] Rebarber A et al. Prophylactic cerclage in the management of triplet pregnancies. Am J Obstet Gynecol 2005; 193(3 Pt 2): 1193-96.
[8] Combs CA et al. 17-Hydroxyprogesterone caproate in triplet pregnancy: An individual patient data meta-analysis. BJOG 2016; 123(5): 682-90.
[9] Romero R et al. Vaginal progesterone decreases preterm birth and neonatal morbidity and mortality in women with a twin gestation and a short cervix: an updated meta-analysis of individual patient data. Ultrasound Obstet Gynecol 2017; 49(3): 303-14.


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