Hormonersatztherapie: Transdermales Estradiol in Kombination mit Progesteron erhöht nicht das Thromboserisiko

Im Hinblick auf das Thromboserisiko bei der Hormonersatztherapie wurden in aktuellen Studien erstmals unterschiedliche Präparate, Dosierungen, Applikationsarten, Behandlungsregime und Wirkstoff-Kombinationen miteinander verglichen. Dabei zeigte sich, dass die Anwendung von transdermalem, bioidentischem Estradiol, selbst bei übergewichtigen Patientinnen, das Risiko für venöse Thromboembolien (VTE) nicht erhöhte. [1] Darüber hinaus wurde beobachtet, dass sich das VTE-Risiko auch in Kombination mit mikronisiertem Progesteron nicht veränderte. [2]


Aktuelle Studien schließen Lücke bezüglich unterschiedlicher Präparate

Die Hormonersatztherapie (HRT = Hormone Replacement Therapy) dient der Behandlung von Wechseljahresbeschwerden wie Hitzewallungen, Schlafstörungen und Stimmungsschwankungen. Es ist bekannt, dass eine HRT je nach Präparat mit einem erhöhten Risiko für venöse Thromboembolien (VTE) einhergehen kann. In bisherigen Studien wurde jedoch entweder nicht zwischen verschiedenen Estrogen- oder Gestagenkomponenten unterschieden, oder es wurden nur die am häufigsten verwendeten Präparate analysiert. Dadurch waren keine detaillierten Vergleiche zwischen unterschiedlichen HRT-Präparaten möglich.

Um diese Lücke zu schließen, hat eine große britische Fall-Kontroll-Studie zwei Datenbanken verlinkt und 80.396 VTE-Erstdiagnosen ausgewertet. [1] Den Patientinnen im Alter von 40–79 Jahren wurden dabei 391.494 altersgleiche Kontrollen gegenübergestellt. Die Studie umfasste die Jahre 1998–2017 und wurde um Störfaktoren wie Komorbiditäten, Lebensstilfaktoren, soziale Unterschiede oder akute Erkrankungen bereinigt (aOR = adjusted Odds Ratios). Zusätzlich wurden Subgruppenanalysen durchgeführt, basierend auf Alter und Körpergewicht.

Keine Erhöhung des VTE-Risikos bei transdermaler Estradiol-Anwendung

Innerhalb von 90 Tagen vor dem Indexdatum hatten 5.795 Patientinnen mit VTE (7,2 %) und 21.670 Kontrollen ohne VTE (5,5 %) Hormone zur Behandlung von Wechseljahresbeschwerden eingesetzt. [1] Die meisten Patientinnen hatten eine orale HRT angewendet (85 % der VTE-Fälle, 78 % der Kontrollen). Im Vergleich zu Frauen ohne Hormontherapie berechnete sich für die Anwendung einer HRT jeglicher Art ein um 43 % höheres VTE-Risiko (aOR 1,43; p < 0,001). Allerdings zeigte sich ein Unterschied in der Applikationsform: Die Anwendung oraler Präparate war mit einem um 58 % erhöhten VTE-Risiko verbunden (aOR 1,58; p < 0,001), wohingegen eine transdermale HRT mit keiner Risikoerhöhung einherging (aOR 0,93; p = 0,07). [1]

Zusätzliche Analysen zeigten außerdem, dass bei übergewichtigen Frauen das VTE-Risiko bei oraler Hormongabe noch höher war (normalgewichtig aOR 1,50; übergewichtig aOR 1,79; adipös aOR 1,65). Bei transdermalen Präparaten dagegen blieben die Ergebnisse in allen Kategorien konsistent, unabhängig von Behandlungsregime, Expositionsdauer, Lebensalter oder Körpergewicht. [1]

Die britische Leitlinie des National Institute for Health and Care Excellence (NICE) zur Diagnose und Behandlung menopausaler Beschwerden [3] macht im Hinblick auf frühere Studien darauf aufmerksam, dass bei oralen Anwendungen das VTE-Risiko höher zu sein scheint als bei transdermaler Behandlung. [4] Insbesondere bei Frauen, die aufgrund von Komorbiditäten oder Adipositas bereits ein erhöhtes VTE-Risiko haben, sollte eine transdermale HRT gemäß NICE-Leitlinie bevorzugt werden.

Bioidentisches Estradiol in Bezug auf VTE-Risiko besser als CEE

Ein weiteres interessantes Ergebnis der britischen Datenauswertung betrifft den direkten Vergleich verschiedener Estrogene. So weist eine orale HRT mit bioidentischem Estradiol ein signifikant niedrigeres VTE-Risiko auf als eine HRT mit konjugierten Stutenestrogenen (CEE = conjugated equine estrogens) (aOR 0,85; p = 0,005). [1] Frauen, die orales Estradiol als Monotherapie erhielten, hatten gegenüber Frauen ohne HRT ein um 27 % erhöhtes VTE-Risiko (aOR 1,27). Bei Frauen mit oraler CEE-Monotherapie war das Risiko um 49 %, und damit stärker, erhöht (aOR 1,49). Auch bei einer kombinierten HRT mit einem Gestagen war der Einsatz von oralem Estradiol gegenüber CEE mit einem niedrigeren VTE-Risiko assoziiert (aOR 0,83; p < 0,001).

Im detaillierten Vergleich oraler HRT-Präparate hatten Frauen, die eine Kombination aus CEE und Medroxyprogesteronacetat (MPA) einnahmen, die größte VTE-Risikoerhöhung im Vergleich zu den Frauen ohne HRT (aOR 2,10; p < 0,01). Die Kombination von oralem Estradiol und Dydrogesteron war hingegen mit dem geringsten VTE-Risiko assoziiert (aOR 1,18), der Unterschied gegenüber HRT-Nichtanwenderinnen war nicht signifikant. Dabei spielte es keine Rolle, ob die Gabe des Dydrogesterons zyklisch oder kontinuierlich erfolgte (aOR 1,21 bzw. 1,13). [1]

Mikronisiertes Progesteron in der Kombination am sichersten

Auch die verabreichten Gestagene können das VTE-Risiko beeinflussen. Der Zusammenhang von VTE-Risiko und unterschiedlichen Klassen von Gestagenen wurde in zwei französischen Studien untersucht. [5,6] Dabei stellte sich in der ESTHER-Studie heraus, dass die orale Anwendung von mikronisiertem Progesteron sowie Pregnan-Derivaten (darunter Dydrogesteron, Medrogeston, Chlormadinonacetat, Cyproteronacetat und MPA) das Risiko thrombotischer Ereignisse nicht erhöhte. Durch die Anwendung von Norpregnan-Derivaten (Nomegestrolacetat oder Promegeston) kam es hingegen zu einer VTE-Risikoerhöhung um nahezu das Vierfache [5]. In der E3N-Studie wurden ähnliche Ergebnisse ermittelt. Auch hier zeigte sich keine signifikante VTE-Risikoerhöhung durch den Einsatz von mikronisiertem Progesteron oder Pregnan-Derivaten, gleiches galt für Nortestosteron-Derivate. Die Anwendung von Norpregnan-Derivaten führte aber ebenfalls zu Erhöhung des VTE-Risikos – hier allerdings nur um knapp das Doppelte [6].

Noch aussagekräftigere, aktualisierte Ergebnisse lieferte hierzu eine Metaanalyse mit sieben Beobachtungsstudien (vier Fall-Kontroll-Studien und drei Kohortenstudien). Die Metaanalyse umfasste 26.471 VTE-Fälle (735 Anwenderinnen von transdermalem Estrogen, 3.103 Anwenderinnen von oralem Estrogen und 22.633 Nichtanwenderinnen). [2] Mikronisiertes Progesteron erwies sich in der Metaanalyse im Rahmen einer kombinierten HRT als sicherster Kombinationspartner. Während bei transdermaler Anwendung von Estrogenen in Verbindung mit Norpregnan-Derivaten das VTE-Risiko signifikant anstieg (OR 2,42), erhöhte sich das VTE-Risiko in Verbindung mit mikronisiertem Progesteron im Vergleich zu den Kontrollen nicht (OR 0,93). Bei oraler Anwendung von Estrogenen war die Kombination mit MPA verglichen mit anderen Gestagenen mit dem höchsten VTE-Risiko assoziiert (OR 2,77). [2]

Fazit

Aktuelle Datenanalysen zur HRT zeigen:

  • Die Anwendung von transdermalem, bioidentischem Estradiol führt weder bei normalgewichtigen noch bei übergewichtigen Patientinnen zu einer zusätzlichen Steigerung des VTE-Risikos. [1,2]
  • Orale Präparate mit CEE sind mit einem höheren VTE-Risiko verbunden als orale Präparate mit Estradiol. [1]
  • Bei einer kombinierten HRT mit transdermalem Estradiol und mikronisiertem Progesteron wird im Gegensatz zu bestimmten anderen Gestagenen das VTE-Risiko nicht erhöht. [2]

Referenzen

[1] Vinogradova Y et al. Use of hormone replacement therapy and risk of venous thromboembolism: nested case-control studies using the QResearch and CPRD databases. BMJ 2019; 364:k4810.
[2] Scarabin PY. Progestogens and venous thromboembolism in menopausal women: an updated oral versus transdermal estrogen meta-analysis. Climacteric 2018; 21(4):341-345.
[3] National Institute for Health and Care Excellence: Menopause: diagnosis and management. NICE Guideline (NG23) 2015. www.nice.org.uk/guidance/ng23.
[4] Simon JA et al. Venous thromboembolism and cardiovascular disease complications in menopausal women using transdermal versus oral estrogen therapy. Menopause 2016; 23(6):600-610.
[5] Canonico M et al. Hormone therapy and venous thromboembolism among postmenopausal women: impact of the route of estrogen administration and progestogens: the ESTHER study. Circulation 2007; 115(7):840-845.
[6] Canonico M et al. Postmenopausal hormone therapy and risk of idiopathic venous thromboembolism: results from the E3N cohort study. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2010; 30(2):340-345.


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