CAG-Repeats im Androgenrezeptor-Gen: Ein Polymorphismus mit gesundheitlichen Folgen

Das Gen des Androgenrezeptors (AR), der als Transkriptionsfaktor die Wirkung der Androgene vermittelt, enthält im Exon 1 eine variable Anzahl von CAG-Repeats. [1,2,3] Diese polymorphe DNA-Sequenz kann sich auf die Funktion des AR auswirken. So kann eine hohe Anzahl an Repeats seine Aktivierbarkeit – und damit die Wirkung von Testosteron und Dihydrotestosteron – herabsetzen, eine geringe Anzahl von Repeats kann diese möglicherweise verstärken. [3] Lesen Sie hier, welche gesundheitlichen Konsequenzen sich daraus für die männliche Bevölkerung ergeben.


Mutationen im Androgenrezeptor-Gen stören die Sexualentwicklung

Die im Hoden und in den Nebennieren produzierten Androgene (z. B. Testosteron) spielen eine wesentliche Rolle für die Entwicklung der männlichen Geschlechtsorgane, die Fertilität und die Sexualfunktion. Darüber hinaus sind sie an Prozessen wie Muskelbildung, Knochenmineralisierung, Fettstoffwechsel und kognitiven Funktionen beteiligt. [1] Die biologischen Effekte von Testosteron werden durch den Androgenrezeptor (AR) vermittelt, einem im Zytoplasma und Zellkern der Zielzellen lokalisierten Transkriptionsfaktor. Seine Aktivierung erfolgt durch die Bindung von Testosteron oder sein Abbauprodukt Dihydrotestosteron. Durch direkte Interaktion mit regulatorischen Sequenzen in der DNA wird die Transkription spezifischer Zielgene beeinflusst. [1,2,3]

Defekte und/oder Mutationen im AR-Gen können die Funktion des AR beeinträchtigen und dementsprechend zu einer gestörten männlichen Sexualentwicklung führen. Ein besonders schwerwiegender Defekt ist die sogenannte komplette Androgenresistenz (testikuläre Feminisierung). [1] Betroffene besitzen zwar einen XY-Karyotyp und sind somit aus genetischer Sicht männlich, haben jedoch einen vollständig weiblichen Phänotyp und fühlen sich weiblich. Weniger schwerwiegende Mutationen im AR-Gen können beim Mann mildere Formen einer Androgenresistenz sowie eine Infertilität verursachen. [1]

CAG-Repeats: ein wichtiger Polymorphismus im Androgenrezeptor-Gen

Das AR-Gen ist auf dem X-Chromosom lokalisiert und besteht aus insgesamt acht Exons. Im ersten befindet sich eine polymorphe DNA-Sequenz aus einer variablen Anzahl von CAG-Repeats (CAG = Cytosin, Adenin, Guanin). [3,4] Die Zahl der CAG-Repeats, die für Teile der Transaktivierungsdomäne codieren, variiert normalerweise zwischen 10 und 35. [3] Zahlreiche Studien weisen darauf hin, dass die Länge der Repeats negativ mit der transkriptionellen Aktivität des AR korreliert ist: Bei Männern mit kürzeren CAG-Repeats ist die transkriptionelle Aktivität des Rezeptors im Allgemeinen höher als bei Männern mit längeren CAG-Repeats. [3] Längere CAG-Repeats werden daher mit einer reduzierten Androgenwirkung in verschiedenen Geweben assoziiert. [1] Erste Studienergebnisse weisen darauf hin, dass dieser Zusammenhang auf eine weniger effiziente Interaktion mit sogenannten Ko-Aktivatoren zurückzuführen sein könnte, die im Bereich der Transaktivierungsdomäne an den AR binden und zur Regulation seiner transkriptionellen Aktivität beitragen. [4,5]

AR-Defekte können dazu führen, dass Männer auch bei physiologischen Testosteronspiegeln Symptome eines Testosteronmangels aufweisen. Solche Patienten sind daher als hypogonadal einzustufen. Darauf wird in der aktuellen Leitlinie der European Association of Urology (EAU) zur Behandlung des männlichen Hypogonadismus explizit hingewiesen. [1] Betroffene benötigen dementsprechend eine wirksame Behandlung.

Kennedy-Syndrom: Eine Erkrankung mit verlängerten CAG-Repeats

Abweichungen von der regulären Länge der CAG-Repeats sind mit verschiedenen Krankheitsbildern assoziiert. Hierzu zählt unter anderen das Kennedy-Syndrom. Die mit einer Prävalenz von 1:30.000 unter männlichen Neugeborenen seltene, X-chromosomal rezessiv vererbte Erkrankung geht mit einer Verlängerung der CAG-Repeats auf 38 bis 66 Kopien einher. Typische Krankheitssymptome wie eine zunehmende Muskelatrophie und Muskelschwäche, Faszikulationen, Muskelkrämpfe und Tremor beginnen in der Regel im Alter zwischen 30 und 60 Jahren. [4,6] Initial ist bevorzugt die proximale Beinmuskulatur betroffen, später werden auch die Arme und die distale Muskulatur in Mitleidenschaft gezogen. Bei den meisten Patienten kommt es zu einer Beteiligung der bulbären Muskulatur mit Sprechstörungen, Schluckschwierigkeiten und Zungenfaszikulationen. [7]

Symptome eines Androgenmangels trotz normaler Testosteronspiegel

Differenzialdiagnostisch ist vor allem die Abgrenzung von anderen spinalen Muskelatrophien bedeutsam, die anhand der endokrinologischen Symptomatik gelingt. [7] Infolge der verringerten Interaktion des AR mit entsprechenden Ko-Aktivatoren ist die Wirkung von Testosteron bei den betroffenen Männern herabgesetzt, sodass trotz normaler Testosteronwerte typische Symptome eines Androgenmangels auftreten. Eine Gynäkomastie manifestiert sich beispielsweise als frühes Zeichen einer peripheren Androgenresistenz oft schon vor den muskulären Beschwerden. [7] Andere, variabel und altersabhängig auftretende endokrinologische Symptome, die auf einen Androgenmangel hinweisen können, sind z. B. Libidoverlust, erektile Dysfunktion, verminderter Bartwuchs, Hodenatrophie, herabgesetzte Fertilität, Diabetes mellitus Typ 2, gynäkoide Fettverteilung und Depressivität. [1,7]

Die Möglichkeit eines männlichen Hypogonadismus durch AR-Defekte wie dem Kennedy-Syndrom wird auch in der EAU-Leitlinie ausdrücklich erwähnt. Die Zahl der CAG-Repeats kann androgene phänotypische Effekte beeinflussen, sogar im Falle normaler Testosteronspiegel. [1] Männer mit AR-Defekten können daher trotz normaler Testosteronspiegel als hypogonadal eingestuft werden, sofern sie an Symptomen leiden, die typisch für einen Androgenmangel sind. In der Praxis hat sich gezeigt, dass Betroffene von einer Testosterontherapie profitieren können, indem die Testosteronwerte in den oberen Normbereich angehoben werden.

CAG-Polymorphismus: Unterschiede in verschiedenen Bevölkerungsgruppen

Die Länge der CAG-Repeats im AR-Gen hängt wesentlich von der Ethnizität ab und unterscheidet sich zwischen afrikanischen, kaukasischen und asiatischen Bevölkerungsgruppen. Während Männer afrikanischer Herkunft im Durchschnitt CAG-Repeat-Längen von 18 bis 20 aufweisen, sind es bei kaukasischen und asiatischen Populationen in der Regel 21 bis 23 Repeats. [3] Auch die Auswirkungen des Polymorphismus unterscheiden sich in den verschiedenen Bevölkerungsgruppen: Während kombinierte Analysen in Europa keine signifikanten Unterschiede in der CAG-Repeat-Länge fertiler und infertiler Männern zeigten, war eine höhere Anzahl von CAG-Repeats bei asiatischen und afrikanischen Männern mit einem erhöhten Infertilitäts-Risiko assoziiert. [4] Auf der anderen Seite konnten Studien zeigen, dass Männer mit kürzeren CAG-Repeats ein erhöhtes Prostatakarzinom-Risiko haben, und zwar unabhängig von der exakten Anzahl der Repeats. [3,4,8] Auch hier scheint es Unterschiede in verschiedenen Bevölkerungsgruppen zu geben: Obwohl die Ergebnisse hierzu nicht einheitlich sind, ist die Inzidenz für Prostatakarzinome bei Afro-Amerikanern generell höher als bei Kaukasiern, was möglicherweise auf ihre kürzere CAG-Repeat-Länge zurückzuführen ist. Vergleichsweise weisen asiatische Männer mit den längsten CAG-Repeats das niedrigste Prostatakarzinom-Risiko auf. [8] Es bleibt allerdings zu berücksichtigen, dass bei der Entstehung eines Prostatakarzinoms neben der genetischen Veranlagung auch zahlreiche andere Faktoren, wie zum Beispiel der Lebensstil, eine wichtige Rolle spielen. [8]

Fazit

Der aktuelle Stand zum Thema CAG-Repeats im AR-Gen lässt sich wie folgt zusammenfassen:

  • Androgene wie Testosteron üben ihre Wirkung über den AR aus. [1]
  • Im Exon 1 des AR befindet sich eine Transaktivierungsdomäne aus CAG-Tripletts variabler Länge. [3,4]
  • Als normal gilt eine CAG-Repeat-Länge von 10 bis 35, wobei sich die durchschnittliche Anzahl der Repeats in verschiedenen Bevölkerungsgruppen voneinander unterscheidet. [3]
  • Bei bestimmten Erkrankungen, wie z. B. dem Kennedy-Syndrom, ist die Anzahl der CAG-Repeats deutlich erhöht. [4,6]
  • Längere CAG-Repeats werden mit einer reduzierten Androgenwirkung in verschiedenen Geweben assoziiert, sodass Betroffene Androgenmangelsymptome aufweisen können.
  • Männer mit AR-Defekten können trotz normaler Testosteronwerte an einem Hypogonadismus leiden, der mittels Testosterongabe behandelbar ist. [1]
  • Kürzere CAG-Repeats erhöhen hingegen das Risiko für ein Prostatakarzinom. [3,4,8]



Referenzen

[1] Dohle GR et al. Guidelines on male hypogonadism. European Association of Urology 2018. Online unter: https://uroweb.org/guideline/male-hypogonadism/. Letzter Zugriff: 21.08.2019.
[2] Röpke A et al. Mutationen des Androgenrezeptor-Gens als mögliche Ursache der Antiandrogenresistenz beim Prostatakarzinom. J Reproduktionsmed Endokrinol 2004; 1(3): 194-201.
[3] Tirabassi G et al. Influence of CAG repeat polymorphism on the targets of testosterone action. Int J Endocrinol 2015; 2015:298107.
[4] Rajender S et al. Phenotypic heterogeneity of mutations in androgen receptor gene. Asian J Androl 2007; 9(2): 147-197.
[5] Hsiao PW et al. The linkage of Kennedy’s Neuron Disease to ARA24, the first identified androgen receptor polyglutamine region-associated coactivator. J Biol Chem 1999; 274(29); 20229-234.
[6] Kennedy-Krankheit. In: Orphanet, Das Portal für seltene Krankheiten und Orphan Drugs. Online unter: https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?Lng=DE&Expert=481. Letzter Zugriff: 01.08.2019.
[7] Medizinisch Genetisches Zentrum (MGZ). Spinal and bulbar muscular atrophy, Kennedy type. Online unter: https://www.mgz-muenchen.de/erkrankungen/diagnose/spinal-and-bulbar-muscular-atrophy-type-kennedy.html. Letzter Zugriff: 21.08.2019.
[8] Sun JH et al. Association between CAG repeat polymorphisms and the risk of prostate cancer: a meta-analysis by race, study design and the number of (CAG)n repeat polymorphisms. Int J Mol Med 2013; 32(5): 1195-203.


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