Adipositas, Rauchen & HRT: Das Mammakarzinom-Risiko richtig einschätzen

Die im vergangenen Jahr in der Fachzeitschrift „The Lancet“ publizierte Metaanalyse zum Einfluss der Hormonersatztherapie (HRT) auf das Brustkrebsrisiko verursachte ein großes Medienecho. [1] Auch wenn die Ergebnisse kaum grundlegend neue Erkenntnisse brachten, verunsicherten sie viele Patientinnen. Wichtiger denn je erscheint daher eine rationale Einordnung der Daten und eine individuelle Nutzen-Risiko-Analyse, um Frauen mit belastenden Wechseljahresbeschwerden bei der Entscheidung für oder gegen eine HRT zu unterstützen. Das durch eine exogene Hormonzufuhr möglicherweise erhöhte Brustkrebsrisiko sollte dabei immer im Kontext anderer Risikofaktoren realistisch bewertet werden.


Im September 2019 erschien in der Fachzeitschrift „The Lancet“ eine aufsehenerregende Metaanalyse zum Mammakarzinom-Risiko nach einer menopausalen Hormonersatztherapie (HRT). [1] Ausgewertet wurden die Daten von über 100.000 Frauen aus 58 Studien, die im mittleren Alter von 65 Jahren an Brustkrebs erkrankt waren. Etwa die Hälfte der Frauen hatte eine HRT erhalten; im Schnitt erfolgte die HRT ab dem Zeitpunkt der Menopause im Alter von 50 Jahren. Das Ergebnis der Metaanalyse: Jede der erfassten HRT-Formen (außer vaginalem Östrogen) war mit einer Erhöhung des Mammakarzinom-Risikos verbunden. Eine fünfjährige HRT mit Östrogen und täglichem Gestagen führte bei übergewichtigen Frauen (BMI > 27 kg/m2) zu einem zusätzlichen Fall pro 50 Anwenderinnen innerhalb von 20 Jahren, bei einer intermittierenden Gestagengabe zu einem zusätzlichen Fall pro 70 Anwenderinnen und bei alleiniger Östrogengabe (nach Hysterektomie) zu einem zusätzlichen Fall pro 200 Anwenderinnen. Darüber hinaus deuteten die Ergebnisse darauf hin, dass das Risiko bei einer mehr als fünf Jahre fortgeführten HRT noch zehn Jahre oder länger erhöht sein kann. [1] Nach Einschätzung der DGGG (Deutsche Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe) decken sich diese Zahlen mit denen der in der S3-Leitlinie zur Aufklärung von Patientinnen angegebenen Häufigkeiten. Relevante Änderungen ergeben sich bei Befolgung der geltenden Leitlinie dadurch nicht. [2]

Die Gestagenkomponente spielt eine wichtige Rolle

Die Autoren fanden keine Unterschiede der Risikoerhöhung in Bezug auf verschiedene Östrogene und Gestagene. [1] Auch zwischen oraler und transdermaler Applikation ergaben sich keine signifikanten Unterschiede. Allerdings entsprachen die eingesetzten Hormone aufgrund des Alters der Studien nicht dem heutigen Verordnungsverhalten. Die Gestagenkomponente bestand in der überwiegenden Zahl der Fälle aus Medroxyprogesteron oder Norethisteron, die wegen der bekannten Nebenwirkungen in der HRT heute nur noch eine untergeordnete Rolle spielen. [3] Mikronisiertes Progesteron kam ebenso wie transdermales Estradiol nur bei sehr wenigen Frauen zur Anwendung. [1,3]

In Bezug auf neuere HRT-Formen erlaubt die Metaanalyse daher kaum belastbare Aussagen. Eine Langzeitauswertung der französischen E3N-Kohorte zeichnete dagegen ein differenzierteres Bild. [4] Hier ergab sich bei einer bis zu fünfjährigen HRT mit Östrogenen und natürlichem Progesteron oder Dydrogesteron ein um 13 % erhöhtes Brustkrebsrisiko – mit anderen synthetischen Gestagenkomponenten stieg es dagegen um 70 %. Auch eine aktuelle britische Datenbankanalyse belegt, dass das Mammakarzinom-Risiko durch eine HRT mit Medroxyprogesteron oder Norethisteron erheblich stärker steigt als durch Dydrogesteron, das dem natürlichen Progesteron ähnlicher ist (OR 1,87 bzw. 1,88 versus 1,24 nach ≥ 5 Jahre HRT). [5]

Hohes Risiko durch Adipositas

Klar herausgearbeitet wurde in der Lancet-Studie der Zusammenhang zwischen Adipositas und dem Brustkrebsrisiko. Grundsätzlich steigt mit dem BMI (Body Mass Index) das Risiko für ein Mammakarzinom deutlich – vermutlich aufgrund der Östrogenproduktion im Fettgewebe. [2] Hinzu kommt, dass wohl die relative Risikozunahme durch eine HRT bei schlanken Frauen im Vergleich zu adipösen höher ausfällt („additiver Effekt“; RR 2,36 versus 1,65 bei Östrogen-Gestagen-Therapie). Eine alleinige Östrogengabe war bei Adipositas hingegen nicht mit einer Steigerung des Brustkrebsrisikos verbunden. [1]

Bereits bekannt ist auch die Tatsache, dass Frauen mit früher Menopause ein geringeres Brustkrebsrisiko aufweisen. Die Lancet-Studie belegt, dass dieses durch die HRT lediglich auf das normale Niveau der prämenopausalen Altersgenossinnen gehoben wird. Dem gegenüberzustellen ist das nachweislich höhere Risiko für kognitive Beeinträchtigungen, Demenz, Morbus Parkinson, Osteoporose und koronare Herzerkrankung sowie eine erhöhte Mortalität durch eine vorzeitige oder frühe Menopause, wenn die betroffenen Frauen nicht mindestens bis zum natürlichen Menopausen-Alter eine adäquate HRT erhalten. [3]

Unterschiede zwischen epidemiologischen und randomisierten Studien

Im Gegensatz zur Lancet-Metaanalyse, die sich auf Beobachtungsstudien stützt, zeigten randomisiert-kontrollierte Studien für eine postmenopausale Östrogen-Monotherapie eine Reduktion des Brustkrebsrisikos. In der WHI-Studie war die Behandlung von hysterektomierten Frauen mit konjugierten equinen Östrogenen (CEE) im Vergleich zu Placebo mit einer um 22 % geringeren Brustkrebsinzidenz innerhalb von 20 Jahren assoziiert. [6] Das brustkrebsspezifische Sterberisiko sank durch die gestagenfreie Hormontherapie ebenfalls signifikant um 40 % von 0,046 auf 0,031 % jährlich. In der Gruppe mit kombinierter HRT fand sich trotz eines erhöhtes Brustkrebsrisikos (jährliche Inzidenz 0,45 versus 0,35 %) kein signifikanter Unterschied der Sterberate im Vergleich zu Placebo. Die WHI-Autoren spekulierten, dass in Beobachtungsstudien die Hormonbehandlung zu einer gesteigerten Nachfrage nach Mammographie-Untersuchungen führt und dadurch die Zahl der Diagnosen steigt. [5] Gestützt wird dies durch eine frühere Auswertung der WHI-Daten, die nach 7,1 Jahren in der CEE-Gruppe eine Mammographie-Rate von 36,2 %, in der Placebo-Gruppe aber nur von 28,1 % verzeichnete. [7] Damit ließe sich auch die tendenziell höhere Risikosteigerung für Brustkrebs in epidemiologischen Studien im Vergleich zu randomisierten Studien mit a priori festgelegten Untersuchungsintervallen erklären. [9]

Einen viel größeren Einfluss als die HRT auf das Brustkrebsrisiko hat – auch das zeigen Studien – der individuelle Lebensstil der Frauen. Insbesondere häufiger Konsum von Alkohol und eine „moderne“ westliche Ernährungsweise tragen zu einem höheren Risiko bei. Eine Metaanalyse von 53 epidemiologischen Studien belegte [8]:

  • Das Brustkrebsrisiko steigt pro 10 g Alkohol pro Tag um 7,1 %.
  • Eine hohe Aufnahme von Fett, insbesondere gesättigter Fettsäuren, war mit einer um 30 % höheren Mortalität und einer schlechteren Prognose des Mammakarzinoms verbunden.
  • Jeweils etwa 8 % aller jährlichen Brustkrebsdiagnosen werden Übergewicht und Alkoholkonsum zugeschrieben.
  • Im Vergleich dazu spielt eine postmenopausale HRT nur bei 2 % der Fälle eine Rolle.


Nachgewiesene BRCA1- oder -2-Mutationen sind zudem für etwa 2 % aller Erkrankungen verantwortlich. [9] Auch reproduktive Faktoren beeinflussen bekanntermaßen die Tumorgenese: Eine frühe Menarche, eine frühe erste ausgetragene Schwangerschaft und eine höhere Zahl von Geburten senken das Brustkrebsrisiko. [8,9]

Lebensstilfaktoren und HRT in Relation setzen

Das britische National Institute for Health and Care Excellence (NICE) hat in seinen Menopause-Leitlinien den Einfluss modifizierbarer Risikofaktoren für Brustkrebs in greifbaren und leicht verständlichen Zahlen zusammengefasst. [9] Die Berechnungen basieren auf der Annahme, dass von 1.000 Frauen ohne jegliche Risikofaktoren bei 23 ein Mammakarzinom diagnostiziert wird und dieses in 75 % der Fälle Östrogenrezeptor-positiv (ER+) ist. Abgesehen vom Rauchen ist der Einfluss der untersuchten Risikofaktoren auf die Inzidenz von rezeptornegativen Tumoren gering. [9]

Von 1.000 Frauen im Alter von 50 bis 59 Jahren erkranken nach den Berechnungen des NICE in den nächsten fünf Jahren [9]:

  • 24 Frauen zusätzlich an Brustkrebs, wenn sie übergewichtig oder adipös sind (BMI ≥ 30 kg/m2)
  • 5 Frauen zusätzlich an Brustkrebs, wenn sie regelmäßig Alkohol trinken(≥ 6g/Tag)
  • 4 Frauen zusätzlich an Brustkrebs, wenn sie kombinierte hormonelle Kontrazeptiva nehmen
  • 4 Frauen zusätzlich an Brustkrebs, wenn sie eine kombinierte HRT erhalten (nach Daten aus randomisierten Studien)
  • 3 Frauen zusätzlich an Brustkrebs, wenn sie rauchen
  • 4 Frauen weniger an Brustkrebs, wenn sie eine gestagenfreie HRT erhalten (nach Daten aus randomisierten Studien)
  • 7 Frauen weniger an Brustkrebs, wenn sie mindestens 2,5 Stunden wöchentlich moderates sportliches Training betreiben


Nach dem großen Medienecho auf die Lancet-Metaanalyse stieg bei vielen Patientinnen die Angst vor einem erhöhten Brustkrebsrisiko durch die HRT. Für die individuelle Nutzen-Risiko-Analyse ist es wichtig, die publizierten Zahlen in Relation zur Risikoerhöhung durch andere beeinflussbare Faktoren zu setzen – zum Beispiel eben durch Übergewicht und Alkohol. [9] Einer möglichen weiteren Risikosteigerung durch exogene Hormone steht der nachgewiesene Nutzen der HRT gegenüber: nicht nur die Linderung von belastenden vasomotorischen Symptomen und anderen menopausalen Beschwerden, sondern beispielsweise auch die Reduktion von osteoporosebedingten Frakturen sowie kolorektalen Karzinomen. [10]

In einer Stellungnahme der Deutschen Menopause Gesellschaft e.V. sortierte deren Vorstandsmitglied Prof. Dr. med. Petra Stute, Bern, die Ergebnisse der Lancet-Veröffentlichung für die Praxis ein: [11] Die ausgewerteten Studien sind lediglich epidemiologische mit einem erhöhten Risiko für eine systematische Datenverzerrung (Bias). Alle randomisiert-kontrollierten Studien (RCT) konnten (bis auf eine) kein erhöhtes Mammakarzinom-Risiko durch eine menopausale HRT zeigen. Zudem flossen überwiegend ältere Studien in die Analyse ein, in denen andere Hormon-Typen und -Dosierungen als die heute üblichen verwendet wurden. In der Gesamtschau aller Studien kann festgehalten werden, dass eine kombinierte HRT das Risiko für Brustkrebs in Abhängigkeit der Anwendungsdauer zwar erhöht. Mit Blick auf qualitativ hochwertige Studien scheint das Risiko jedoch erst ab 5 bis 6 Jahren Therapiedauer zu steigen. Das stellt allerdings gar keine neue Erkenntnis dar, sondern ist heute bereits Bestandteil der tagtäglichen Beratung von Patientinnen in der Praxis.

Fazit

  • Epidemiologische Daten weisen auf eine Zunahme der Brustkrebsdiagnosen durch HRT um ein bis vier Fälle pro 200 Anwenderinnen hin. [1]
  • Ob dies auch für moderne Anwendungsformen (bioidentische Hormone, transdermale Applikation) gilt, ist nicht sicher. [4,5,11]
  • Epidemiologische Studien zeigen eine geringere Risikoerhöhung durch HRT. [6,7]
  • Der Einfluss von Übergewicht und Adipositas auf das Mammakarzinom-Risiko ist deutlich höher als das einer HRT. [8,9]
  • Rauchen und regelmäßiger Alkoholkonsum erhöhen das Brustkrebsrisiko in der gleichen Größenordnung wie eine HRT. [8,9]
  • Durch sportliche Aktivität lässt sich das persönliche Risiko deutlich reduzieren. [9]
  • Bei der Beratung von Frauen zur HRT sollte das gesamte Risiko immer vor dem Hintergrund des „Basis-Risikos“ betrachtet werden, das unter anderem durch Faktoren wie erhöhtes Körpergewicht und Rauchen getrieben wird. Auf Basis ihres individuellen Risikos sollte eine mögliche menopausale HRT dann frühzeitig mit der Patientin besprochen werden. [8,9,11]

 

Referenzen

[1] Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer. Type and timing of menopausal hormone therapy and breast cancer risk: individual participant meta-analysis of the worldwide epidemiological evidence. Lancet 2019; 394: 1159-68. doi: 10.1016/S0140-6736(19)31709-X.
[2] Stellungnahme der Deutschen Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe e.V. (DGGG)
zur Lancet-Studie „Type and timing of menopausal hormone therapy and breast cancer risk: individual participant meta-analysis of the worldwide epidemiological evidence”, 29. August 2019; doi: 10.1016/S0140-6736(19)31709-X; https://www.dggg.de/fileadmin/documents/stellungnahmen/aktuell/2019/Stellungnahme_DGGG_Lancet-Studie_Type_and_timing_of_menopausal_hormone_t....pdf (zuletzt abgerufen am 01.12.2020).
[3] Faubion SS. NAMS responds: Lancet article on timing of HRT and breast cancer risk. NAMS 30.08.2019; https://www.menopause.org/docs/default-source/default-document-library/2019-08-30-lancet-article-on-timing-of-ht-and-breast-cancer.pdf (zuletzt abgerufen am 01.12.2020).
[4] Fournier A et al. Risk of breast cancer after stopping menopausal hormone therapy in the E3N cohort. Breast Cancer Res Treat 2014; 145: 535-543, doi: 10.1007/slO549-014-2934-6.
[5] Vinogradova Y et al. Use of hormone replacement therapy and risk of breast cancer: nested case-control studies using the QResearch and CPRD databases. BMJ 2020; 371: m3873; doi: 10.1136/bmj.m3873.
[6] Chlebowski RT et al. Association of menopausal hormone therapy with breast cancer incidence and mortality during long-term follow-up of the Women’s Health Initiative randomized clinical trials. JAMA 2020; 324(4): 369-80. doi:10.1001/jama.2020.9482.
[7] Stefanick ML et al. Effects of conjugated equine estrogens on breast cancer and mammography screening in postmenopausal women with hysterectomy. JAMA 2006; 295 (14): 1647-57.
[8] Sun Y-S et al. Risk factors and preventions of breast cancer. Int J Biol Sci 2017; 13(11): 1387-97; doi: 10.7150/ijbs.21635.
[9] Marsden J. NICE guideline menopause: diagnosis and management: Long-term benefits and risks of HRT (Section 11): Breast cancer. Post Reproductive Health 2016; 22(2): 85-91.
[10] Mueck A et al. Anwendungsempfehlung zur Hormonsubstitution in Klimakterium und Postmenopause. Frauenarzt 2015; 56(8): 657-60.
[11] Deutsche Menopause Gesellschaft e.V., Newsletter Oktober 2019.


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