Geringerer Hämatokrit-Anstieg unter transdermalem Testosteron-Gel vs. Testosteronundecanoat i.m.

Bei Patienten mit männlichem Hypogonadismus können mittels einer Testosterontherapie die Serumtestosteronspiegel wieder in den Normalbereich angehoben und Testosteronmangel-bedingte Symptome gelindert werden – im Optimalfall ohne nennenswerte Nebenwirkungen. Eine der am häufigsten auftretenden Nebenwirkungen einer Testosterontherapie ist ein erhöhter Hämatokrit. Aus Studien ist bekannt, dass die Gabe von Testosteron die Erythropoese steigert, wobei sich je nach Testosteronpräparat Unterschiede zeigen. In einer prospektiven Registerstudie wurden nun erstmals die zwei bewährtesten Präparate diesbezüglich miteinander verglichen: Ein transdermales Testosteron-Gel im Dosierspender und intramuskuläres Testosteronundecanoat. Beide führten zu einer Erhöhung der Testosteronspiegel in den Normalbereich. Unter der Gel-Therapie hatten die Männer jedoch ein signifikant geringeres Risiko für kritische Hämatokrit-Anstiege.


Etwa 5 % der männlichen Bevölkerung sind von einem Hypogonadismus, also einem symptomatischen Testosteronmangel, betroffen. Häufige Symptome sind Libidoverlust, erektile Dysfunktion, Antriebslosigkeit, Stimmungsschwankungen, Depression, Abnahme der Muskelmasse und -kraft, viszerales Übergewicht, Schlaf- und Konzentrationsstörungen, Abnahme der Knochendichte (Osteoporose) sowie milde Anämie.1,2,3,4  Bei einem Gesamttestosteron < 12,1 nmol/l oder einem freiem Testosteron < 243 pmol/l im Serum und entsprechenden Beschwerden besteht gemäß der Leitlinie der European Association of Urology (EAU) zum Männlichen Hypogonadismus ein therapiebedürftiger Testosteronmangel.2 In diesen Fällen spricht sich die EAU-Leitlinie für eine Testosterontherapie (testosterone replacement therapy, TRT) aus. Ziel ist es, die Testosteronspiegel wieder in den physiologischen Bereich anzuheben und damit die Symptomatik zu verbessern sowie ggf. vorliegende Begleiterkrankungen (z.B. Adipositas, Typ-2-Diabetes) günstig zu beeinflussen.

Eine TRT kann Testosteronmangel-bedingte Beschwerden lindern, aber gleichzeitig zu unerwünschten Nebenwirkungen wie einer zu starken Zunahme des Hämatokrit (Hkt)-Werts führen. Ein zu hoher Hkt kann wiederum das Risiko für die Entwicklung schwerer kardiovaskulärer Ereignisse (z.B. Schlaganfall, Herzinfarkt) oder auch venöse Thromboembolien (VTE) erhöhen.1,2,3,4,5  Ob verschiedene Formulierungen wie transdermales Testosteron-Gel oder intramuskulär (i.m.) applizierte Testosteronester unterschiedliche Auswirkungen auf die Erythropoese und den Hkt-Wert haben, wurde jedoch bislang nur unzureichend untersucht.

Erster Head-to-Head-Vergleich zwischen T-Gel und TU i.m.

Wie hoch aber ist das Risiko für einen kritischen Hkt-Anstieg unter dem häufig eingesetzten langwirksamen Testosteronundecanoat (TU) i.m. im Vergleich zu transdermalen Testosteron-Gelen? Haben Faktoren wie Alter, Bauchumfang und die Höhe der Testosteronspiegel sowie deren Veränderung unter einer TRT möglicherweise einen zusätzlichen Einfluss? Diese Fragen wurden im Rahmen der prospektiven HEAT (HEmatopoietic Affection by Testosterone)-Registerstudie1 adressiert, die am Centrum für Reproduktionsmedizin und Andrologie (Münster) von Prof. Michael Zitzmann und Kollegen durchgeführt wurde. In der offenen zweiarmigen Registerstudie wurden die Effekte von langwirksamem TU i.m. und einem transdermalen Testosteron-Gel (T-Gel) auf die Hkt- und Hämoglobin(Hb)-Werte erstmals direkt miteinander verglichen.1 Insgesamt wurden 802 Männer (Alter 25–65 Jahre) mit einem klassischen (primär oder sekundär) oder funktionellen Hypogonadismus eingeschlossen (Gesamttestosteron < 12,1 nmol/l oder freies Testosteron < 243 pmol/l). Den Patienten oblag die Wahl des Testosteronpräparates, nachdem sie von ihrem behandelnden Arzt über beide Therapieoptionen aufgeklärt worden waren. 498 Männer entschieden sich für das transdermale T-Gel (einmal täglich morgens zwei Hübe à 20,25 mg Testosteron), 304 Männer für Injektionen mit i.m. TU (je 1.000 mg zu Baseline sowie nach 6, 18 und 30 Wochen). Follow-up-Untersuchungen erfolgten nach 26 bis 30 Wochen.1

Unter T-Gel kam es seltener zu kritischen Hämatokrit-Anstiegen

Sowohl die tägliche Anwendung des T-Gels als auch die i.m. TU-Injektionen führten zu einem Anstieg der Serumtestosteronspiegel in den Normalbereich.1 Allerdings stiegen die Werte für das Gesamttestosteron (Abb. 1), Hb und Hkt unter TU i.m. signifikant stärker an als unter dem T-Gel (jeweils p < 0,001). Der mediane Hkt-Wert war zum Zeitpunkt des Follow-ups (Woche 26 bis 30) in der TU-Gruppe 2 % höher als in der T-Gel-Gruppe (48,1 % vs. 46,1 %; Abb. 2).

Abb. 1: Gesamttestosteronwerte bei Baseline und nach Gabe von Testosteronundecanoat (TU) i.m. vs. transdermalem T-Gel; IQR: interquartile range; modifiziert nach Zitzmann et al. 20221.

Abb. 2: Hämatokritwerte bei Baseline und nach Gabe von Testosteronundecanoat (TU) i.m. vs. transdermalem T-Gel; IQR: interquartile range; modifiziert nach Zitzmann et al. 20221.

Zudem kam es in der TU-Gruppe signifikant häufiger zu Hkt-Werten > 50 % als unter T-Gel. Während in der T-Gel-Gruppe 25 von 498 Patienten bei Follow-up einen Hkt-Wert > 50 % aufwiesen, waren es in der TU-Gruppe 69 von 304 Patienten (Tab. 1). Signifikante Unterschiede zeigten sich auch bei höheren Hkt-Schwellenwerten von > 52 % bzw. > 54 % (Tab. 1).1

Tab. 1: Anteil an Patienten (%) mit erhöhten Hkt-Werten bei Follow-up nach Gabe von Testosteronundecanoat (TU) i.m. vs. transdermalem T-Gel; modifiziert nach Zitzmann et al. 20221.

Als klinisch relevante und statistisch signifikante Einflussparameter auf die Höhe des Hkt-Anstieges identifizierten die Studienautoren:
      • fortgeschrittenes Alter (p = 0,009)
      • einen größeren Bauchumfang (p = 0,01)
      • einen stärkeren Anstieg der Testosteronspiegel (p = 0,007)
      • funktionellen vs. klassischen Hypogonadismus (p = 0,04)

Dass eine TRT-induzierte Hkt-Erhöhung auf mindestens 52 % klinisch relevant ist, zeigt eine im Juni 2022 veröffentlichte große Studie: Männer unter einer TRT, deren Hkt im ersten Behandlungsjahr auf ≥ 52 % anstieg, hatten ein höheres Risiko, ein schweres unerwünschtes kardiovaskuläres Ereignis oder eine venöse Thromboembolie (VTE) zu entwickeln als jene Männer, deren Hkt-Wert < 52 % geblieben war (5,2 % vs. 3,9 %; p < 0,001). Die Datenanalyse bezog sich auf diesen Zeitraum, weil Hkt-Anstiege unter einer TRT hauptsächlich zu Therapiebeginn bis einschließlich ein Jahr erfolgen. In beiden Gruppen (Hkt ≥ 52 % vs. Hkt < 52 %) wurden Daten von jeweils 5.842 Männern ausgewertet.5

Der geringere Einfluss des T-Gels vs. TU i.m. auf den Hkt könnte laut Autoren der HEAT-Studie durch eine günstigere Pharmakokinetik bedingt sein. Durch die tägliche Applikation des T-Gels am Morgen wird der zirkadiane Rhythmus der endogenen Testosteronproduktion imitiert, wohingegen unter i.m. TU die Testosteronspiegel nachts nicht absinken, sondern permanent hoch sind.1

Fazit für die Praxis

Bei der HEAT-Studie handelt es sich um den bisher ersten direkten Vergleich zum Einfluss eines transdermalen T-Gels vs. langwirksamem TU i.m. auf die Hämatopoese bei Männern mit klassischem oder funktionellem Hypogonadismus im klinischen Alltag. Patienten unter der T-Gel-Therapie hatten signifikant niedrigere Raten an unerwünscht hohen Hkt-Werten von > 50 % (bzw. > 52 % und 54 %) als Patienten, die sich für eine Therapie mit i.m. TU-Injektionen entschieden hatten. Zudem waren ein fortgeschrittenes Alter, größerer Bauchumfang sowie ein stärkerer Testosteronanstieg Faktoren, die den hämatopoetischen Effekt der TRT verstärkten. Funktioneller Hypogonadismus war ein zusätzlicher Risikofaktor.1

Topische Applikationsformen, eine individuelle Dosisreduzierung und regelmäßiges Blutbild-Monitoring können bei Patienten mit erhöhtem Hkt somit helfen, ein mögliches kardiovaskuläres Risiko zu reduzieren.

Referenzen

Zitzmann M et al. The HEAT-Registry (HEmatopoietic Affection by Testosterone): comparison of a transdermal gel vs long-acting intramuscular testosterone undecanoate in hypogonadal men. Aging Male 2022; 25:134-144.

2 Dohle GR et al. EAU Guidelines on Male Hypogonadism 2019; Online unter: https://uroweb.org/guideline/male-hypogonadism/. Letzter Aufruf: 03.08.2022.

3 Salonia A et al. EAU Guidelines on Sexual and Reproductive Health 2022; Online unter: https://uroweb.org/guidelines/sexualand-reproductive-health/. Letzter Aufruf: 03.08.2022.

4 Corona G et al. European academy of andrology (EAA) guidelines on investigation, treatment and monitoring of functional hypogonadism in males: endorsing organization: European society of endocrinology. Andrology 2020; 8:970-987.

5 Ory J et al. Secondary Polycythemia in Men Receiving Testosterone Therapy Increases Risk of Major Adverse Cardiovascular Events and Venous Thromboembolism in the First Year of Therapy. J Urol. 2022; 207:1295-1301.


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